中药联合第一代EGFR—TKI治疗中晚期非小细胞肺癌有效性及安全性的Meta分析

何伟+程淼

[摘要] 為评价中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的有效性及安全性，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊全文数据库（VIP）、Pubmed、CochraneLibrary、EMbase等中英文数据库，纳入中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的随机对照临床试验研究，结局指标为总缓解率、疾病控制率、生活质量评分、1年生存率、不良反应/事件，采用Revman 5.3.5合并统计效应量，采用Stata 12.0分析潜在文献发表偏倚。共纳入17篇文献，计1 391例患者，试验组706例，对照组685例。研究质量较低，同质性较好，发表偏倚风险较小。Meta分析结果显示，中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期非小细胞肺癌的总缓解率[RR=1.33，95%CI（1.17，1.51）]、疾病控制率[RR=1.21，95%CI（1.13，1.29）]、生活质量改善[RR=1.28，95%CI（1.17，1.41）]、1年生存率[RR=1.27，95%CI（1.01，1.61）]等有效性指标，优于单用第一代EGFR-TKI，均具有统计学差异（P<0.05）。且其皮肤毒性反应[RR=0.74，95%CI（0.63，0.86）]、胃肠道反应[RR=0.54，95%CI（0.41，0.71）]、肝功能损害[RR=0.41，95%CI（0.26，0.67）]等不良反应/事件的发生率，低于单用第一代EGFR-TKI，具有显著统计学差异（P<0.01）。Begg秩相关法检验显示不存在文献发表偏倚。总之，与单用第一代EGFR-TKI比较，联合中药治疗具有更好的有效性及安全性，但由于纳入研究样本量小，低质量多，研究结论仍需大样本高质量研究进一步验证。

[关键词] 中医药；EGFR-TKI；非小细胞肺癌；系统评价；Meta分析

[Abstract] To evaluate the efficacy and safety of traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI in treating advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）. China biomedical literature database （CBM）， China Journal Full-text Database （CNKI）， VIP， PubMed， CochraneLibrary， EMbase and other Chinese and English databases were searched for randomized and clinical controlled trials of traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI in treating advanced NSCLC. The statistical effect was measured by Revman 5.3.5 based on the outcome indexes of total response rate， disease control rate， quality of life， one-year survival rate， and adverse reactions/events. Meanwhile， a bias risk assessment was conducted by Stata12.0. A total of 17 studies were included， involving 1 391 cases， with 706 cases in the treatment group and 685 cases in the control group. The studies featured a low methodological quality， high homogeneity and low publication bias risk. The meta-analysis showed that total response rate [RR=1.33， 95%CI （1.17， 1.51）]， disease control rate [RR=1.21， 95%CI （1.13， 1.29）]， quality of life improvement rate [RR=1.28， 95%CI （1.17， 1.41）]， one-year survival rate [RR=1.27， 95%CI （1.01， 1.61）]， and other indexes of effectiveness of Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI were all superior to those of first-generation EGFR-TKI alone， with significant differences （P<0.05）. Meanwhile， the incidence of adverse reaction/events， such as the skin toxic response [RR=0.74，95%CI （0.63， 0.86）]， gastrointestinal reaction [RR=0.54，95%CI （0.41， 0.71）]， damage to hepatic function [RR=0.41， 95%CI （0.26， 0.67）] in Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI group were lower than those in first-generation EGFR-TKI group， with significant differences （P<0.01）. There was no publication bias according to Begg Rank correlation test. In short， traditional Chinese medicine combined with first-generation EGFR-TKI had a better efficacy and safety in treating advanced NSCLC than EGFR-TKI alone. However， due to the small sample size and the low methodological quality of included papers， the conclusion still needs to be further proved by high-quality， large-sample randomized controlled trials.

[Key words] traditional Chinese medicine；EGFR-TKI；non-small cell lung cancer；system evaluation；Meta-analysis

原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一，也是我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的85%。据国家癌症中心2015年发布数据显示，2006—2011年我国肺癌5年患病率是130.2（1/10万）。其中男性84.6（1/10万），居恶性肿瘤第2位；女性45.6（1/10万），居恶性肿瘤第4位[1]。随着我国工业化进程加快，雾霾、废气、粉尘等环境污染不断恶化，原发性肺癌发病率不断攀升，且呈现年轻化趋势，严重危害我国社会经济发展及人民生命健康，高昂的治疗费用使国家、社会及家庭经济不堪重负。

随着个体化基因靶向治疗药物研发的飞速发展，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等第一代表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI），已被广泛应用于中晚期NSCLC的临床治疗，展现出延长疾病无进展生存期的良好效果。而中医药综合疗法在增加放化疗及基因靶向药疗效，减轻其不良反应（胃肠道反应、骨髓抑制等），减少复发转移几率，增强机体肺癌细胞免疫识别及杀伤，逆转肺癌细胞多药耐药性等方面[2]，显示出独特效果。因此，本研究搜集中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC的随机对照临床试验研究，对其总缓解率、疾病控制率、生活质量评分、1年生存率、皮肤毒性反应、胃肠道反应、肝功能损害等数据进行统计效应量合并，以评价中医药联合靶向药物治疗中晚期NSCLC的有效性及安全性，为临床有效治疗中晚期NSCLC提供循证医学证据支持，以期更大程度发挥中医药治疗肺癌优势。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 纳入标准

①具有明确的NSCLC病理学或细胞学诊断；②病理分期为ⅢB-Ⅳ期；③研究类型为随机对照临床试验；④研究对象年龄、性别、种族等不限；⑤文献语种为中英文；⑥试验组为吉非替尼，或厄洛替尼，或埃克替尼基础上加用中医药治疗措施（限口服给药）；对照组为吉非替尼，或厄洛替尼，或埃克替尼；⑦结局指标：总缓解率及疾病控制率[采用WHO实体瘤疗效评定标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）]；生活质量评价（KPS评分标准）；1年生存率；皮肤毒性、胃肠道反应、肝功能损害等不良反应/事件（采用WHO毒性反应分级标准）。

1.1.2 排除标准

①研究资料不完整或错误；②重复发表文献；③试验组样本量小于30例；④干预措施为中药注射剂。

1.2 检索策略

1.2.1 检索数据库

检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普期刊全文数据库（VIP）、万方数据知识平台、Pubmed、Cochrane Library（2017年2期）、EMbase等中英文数据库，时间范围为2000—2016年，检索时间为2017年3月17日。

1.2.2 检索词

中文数据库检索词包括：①研究对象为肺癌、非小细胞肺癌、肺肿瘤、肺部肿瘤、肺母细胞瘤、肺泡癌；②干预措施为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、易瑞沙、特罗凯、凯美纳；③设计类型为随机。英文检索词：①研究对象为non-small-cell lung carcinoma，pulmonary cancer，cancer of lung，pulmonary neoplasms，lung neoplasms。②干预措施为gefitinib，erbtinib，icotinib。③设计类型为randomized controlled trial。

1.2.3 检索表达式

采用[主题词]结合[自由词]方式全面获取研究文献，逻辑运算组内采用“or”，组间采用“and”。

1.3 资料提取及质量评价

由2位研究者分别单独提取纳入研究基本信息，包括作者、发表年份、样本量、性别、干预措施、治疗周期、结局指标等资料，并进行文献质量评估，存在分歧或不能确定者，交由第三方裁定。使用改良Jadad量表，從随机序列产生、随机分配方案的隐藏、盲法是否在研究中被采用、病例退出与失访等方面评价文献质量，1～3分为低质量，4～7分为高质量。

1.4 数据统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.5软件分析，计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）作为疗效分析统计量，分别给出95%CI。异质性检验用χ²检验，当P>0.1，I²在0～50%，表明各研究之间无异质性或存在轻度异质性，采用固定效应模型合并统计效应量。当P≤0.1，I²在50%～75%，存在中度异质性，采用随机效应模型合并统计效应量。当I²在75%～100%，异质性过大，不进行统计效应量合并分析，采用描述性分析。以Stata 12.0软件的Begg秩相关法分析文献发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索及筛选结果

初检到中文文献合计1 204篇，初检到英文文献合计37篇，排除各类重复文献806篇，经阅读标题及摘要排除384篇，经阅读全文排除34篇，最终纳入合格文献17篇[3-19]，文献筛选流程，见图1。

2.2 纳入研究

17篇文献共纳入包括1 391例中晚期NSCLC患者，试验组706例，对照组685例。单项研究的最小样本量为60例，最大样本量为160例，纳入研究基本特征，见表1。

2.3 文献质量评价

采用改良Jadad量表评价17篇纳入研究文献质量，7篇1分，8篇2分，1篇3分，1篇5分，即低质量研究（1～3分）16篇，高质量研究（4～7分）1篇。全部文献提及采用随机方法分配受试者，5篇[5，8，10-12]采用随机数字法，1篇[18]描述采用随机抽样法，1篇[10]提及随机分配方案的隐藏，全部文献均未提及实施盲法，5篇[6，9-10，13，16]报告失访及原因。

2.4 Meta分析

2.4.1 有效性分析

2.4.1.1 总缓解率 17篇文献报道了总缓解率（ORR=CR+PR），I²=0%，P=0.98，组间无异质性，采用固定效应模型合并统计效应量，RR=1.33，95%CI（1.17，1.51），合并效应量Z检验，Z=4.34，P<0.000 1（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC缓解率高于单用第一代EGFR-TKI，见图2。

2.4.1.2 疾病控制率 17篇文献报道了疾病控制率（DCR=CR+PR+SD），I²=24%，P=0.18（P>0.1），组间有轻度异质性，采用固定效应模型合并统计效应量，RR=1.21，95%CI（1.13，1.29），合并效应量Z检验，Z=5.62，P<0.000 01（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC控制率高于单用第一代EGFR-TKI，见图3。

2.4.1.3 生活质量评分 7篇文献报道了生活质量评分，I²=20%，P=0.27（P>0.1），组间有轻度异质性，采用固定效应模型合并统计效应量，RR=1.28，95%CI（1.17，1.41），合并效应量Z检验，Z=5.11，P<0.000 01（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC生活质量改善优于单用第一代EGFR-TKI，见图4。

2.4.1.4 1年生存率 3篇文献报道了1年生存率，I²=0%，P=0.50（P>0.1），组间无异质性，采用固定效应模型合并统计效应量，RR=1.27，95%CI（1.01，1.61），合并效应量Z检验，Z=2.03，P=0.04（P<0.05），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC患者1年生存率高于单用第一代EGFR-TKI，见图5。

2.4.2 安全性分析

2.4.2.1 皮肤毒性反应（皮疹、皮肤瘙痒） 15篇文献报道出现皮疹、皮肤瘙痒等皮肤毒性反应，I²=42%，P=0.04（P<0.1），虽组间有中度异质性，但采用随机效应模型合并统计效应量，RR=0.74，95%CI（0.63，0.86），合并效应量Z检验，Z=3.81，P=0.000 1（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC患者皮肤毒性反应发生率低于单用第一代EGFR-TKI患者，见图6。

2.4.2.2 胃肠道反应（恶心呕吐、腹泻） 13篇文献报道出现恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应，I²=61%，P=0.002（P<0.1），组间有中度异质性，采用随机效应模型合并统计效应量，RR=0.54，95%CI（0.41，0.71），合并效应量Z检验，Z=4.50，P<0.000 01（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC患者胃肠道反应发生率低于单用第一代EGFR-TKI患者，见图7。

2.4.2.3 肝功能损害 7篇文献报道出现转氨酶升高等肝功能损害，I²=0%，P=0.81，组间无异质性，采用固定效应模型合并统计效应量，RR=0.41，95%CI（0.26，0.67），合并效应量Z检验，Z=3.57，P=0.000 4（P<0.01），组间具有显著统计学差异，提示中药联合第一代EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC患者肝功能损害发生率低于单用第一代EGFR-TKI患者，见图8。

2.5 潜在文献发表偏倚分析

采用总缓解率Meta分析结果，以selogRR为横坐标，以logRR为纵坐标，采用Begg秩相关法绘制漏斗图，分析有效率研究文献分布形态，Begg检验结果显示，Kendall评分为44，评分标准差为24.28，Z=1.81，以Z=1.77为存在连续校正值，P=0.077，不存在文献发表偏倚，见图9。

3 讨论

因EGFR-TKI具有高选择性和低毒性的优势，已成为EGFR突变的Ⅳ期NSCLC患者的一线治疗方案[20]。目前，随着吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等第一代EGFR-TKI的广泛应用，继发耐药问题成为亟待解决的瓶颈，针对EGFR及HER2突变阳性，以阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI，针对EGFR及T790M突变阳性，以奥斯替尼为代表的第三代EGFR-TKI，相继研发成功并上市，但因治疗费用昂贵，上市时间短，相关临床研究成果少，尤其缺乏联合中药应用的研究案例。中醫药治疗肿瘤形式多样，具有多靶点、多途径的协同作用机制；可有效延缓疾病进展时间；改善临床症状、提高患者生活质量；延长生存期；稳定病灶；参与辅助化疗阶段、无瘤康复阶段、姑息抗癌治疗阶段、中药维持治疗阶段、姑息性症状控制阶段等早中晚期证治全程[21]，成为治疗肺癌不可或缺的干预手段。

本研究中，中成药或辨证加减汤剂联合EGFR-TKI治疗中晚期NSCLC，无论是在近期有效率，还是远期生存率方面，均较单用EGFR-TKI疗效为优，体现出中药辅助EGFR-TKI治疗具有增效作用特点。从纳入17篇文献的中医药干预措施来看，有3篇文献为辨证论治加减，14篇文献为中成药制剂。治疗原则以扶正祛邪为主，脏腑病位以肺、脾胃为主，兼及心、肾等脏，治法多采用灵活配伍化裁方式，大致可分为以下几类：①益气养阴：以沙参麦冬汤、生脉散、百合固金汤为代表方剂，多选用沙参、麦冬、黄芪、人参、仙鹤草等益气养阴生津之品；②清热解毒：以五味消毒饮为代表方剂，多选用白花蛇舌草、大青叶、板蓝根、山慈菇、金银花、连翘等清热解毒散结之品；③祛风止痒：以荆防败毒散为代表方剂，多选用荆芥、防风、僵蚕、蝉蜕、白鲜皮、地肤子、乌梢蛇等祛风解表，透疹止痒之品；④活血化瘀：以血府逐瘀汤、桃红四物汤为代表方剂，多选用丹参、赤芍、郁金、桃仁、红花、莪术等活血散瘀之品；⑤祛湿化痰：以二陈汤、瓜蒌薤白半夏汤为代表方剂，多选用陈皮、半夏、茯苓、白术等健脾燥湿之品。在安全性评价方面，试验组在不良反应/事件的发生率方面有所降低，提示中医药联合EGFR-TKI治疗，有助于减少皮肤、胃肠道、肝损害等毒副作用。分析其减毒机制，可能与以下药物应用有关：①减少皮肤毒性反应：配伍凉血活血、祛风解表、透疹止痒等药物，驱邪外出；②降低胃肠道反应：配伍益气健脾、消食和胃等药物，增强运化；③减少肝损害：配伍行气、活血、养血等药物，合肝体用。也可能与益气、滋阴、养血、温阳等药物，防治EGFR-TKI损伤人体正气，提高机体免疫力有关。

但本研究局限性也较为明显，如纳入文献普遍存在样本含量小，设计及实施不够严谨，研究质量较低等问题，一定程度影响了本研究结论的精确性及可靠性。同时，纳入研究多局限于疾病缓解率、控制率、生活质量等替代指标，缺少终点结局指标观察（仅有3项评价1年生存率），均未关注中药联合EGFR-TKI用药是否会延迟耐药出现时间问题。

建议未来开展中医药联合基因靶向药物治疗NSCLC的有效性及安全性评价时，应充分重视盲法及随机分配方法及隐藏在临床研究中的应用，努力提高临床研究设计与实施水平，期望开展大样本、多中心、随机对照的中医辨证论治结合基因靶向药物治疗中晚期NSCLC的疗效及安全性评价，以获取高级别循证医学证据，规范NSCLC的中医药临床实践路径，有效提升中医药防治NSCLC的临床效力及效果。

[参考文献]

[1] Zheng R， Zeng H， Zhang S， et al. National estimates of cancer prevalence in China[J]. Cancer Lett， 2016， 370（1）：33.

[2] 戴小军，丁健，张晓春，等.肿瘤中医康复治疗优势特色探讨[J].中国肿瘤，2014，23（6）：514.

[3] 张培影，裴俊文.消疹散联合吉非替尼治疗肺腺癌临床研究[J].中医学报，2010，25（1）：146.

[4] 黄焰，刘峰林.补肺定喘方联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌临床研究[J].中国医药指南，2011，9（35）：23.

[5] 周坚，蒋益兰.益肺汤联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺腺癌30例临床研究[C].北京：全国中医药肿瘤学术年会，2011：98.

[6] 房芳，陈红，赵辉，等.吉非替尼联合平消胶囊治疗中晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国现代医学杂志，2011，21（7）：883.

[7] 袁国荣，潘智敏.沙参麦门冬汤减轻易瑞沙不良反应的临床研究[J].中華中医药学刊，2011，29（4）：930.

[8] 陈四明，谢辉，蒋益兰，等.中西医结合治疗晚期肺腺癌32例疗效观察[J].湖南中医杂志，2011，27（6）：25.

[9] 房芳，陈红，肖颖，等.吉非替尼联合贞芪扶正胶囊治疗老年人中晚期非小细胞肺癌的临床观察[J].中国老年医学杂志，2012，31（1）：33.

[10] 刘浩，侯炜，王辉，等.参一胶囊联合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌50例临床研究[J].中医杂志，2012，53（11）：933.

[11] 梁慧，王云启，李玉明，等.中医辨证施治联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌30例疗效观察[J].国际中医中药杂志，2012，34（6）：502.

[12] 胡忠杰，张斯时，许夏云.厄洛替尼联合安康欣胶囊治疗中晚期非小细胞肺癌80例临床观察[J].广西医科大学学报，2013，30（2）：263.

[13] 许进秀，王爱蓉，张明娟.荆防败毒散加味干预表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤毒性临床探析[J].中国农村卫生，2013（4）：184.

[14] 刘迎丽，王军.中医辨证结合吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效[J].中国医学工程，2014，22（1）：88.

[15] 陈永锋，李媛媛.扶正抗癌方联合吉非替尼治疗晚期肺腺癌临床研究[J].哈尔滨医药，2015，35（S1）：99.

[16] 赵玉军.通阳扶正汤联合吉非替尼治疗EGFR状态未明的晚期非小细胞肺癌的临床研究[J].深圳中西医结合杂志，2015，25（15）：41.

[17] 高佩，王云启.肺复康方联合分子靶向药治疗非小细胞肺癌30例临床观察[J].湖南中医杂志，2016，32（9）：5.

[18] 刘渭滨，刘有春.中医辨证结合吉非替尼单药治疗中晚期非小细胞肺癌临床疗效分析[J].现代诊断与治疗，2016，27（20）：3814.

[19] 杨常建，董海林， 聂改红， 等.扶正抗癌方联合吉非替尼在非小细胞肺癌患者中的临床疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2016，37（6）：729.

[20] 李夏南，朱广迎.EGFR-TKI联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展[J].中国肺癌杂志，2014，17（4）：357.

[21] 庞德湘，郑健，陈滨海，等.中医“群段”分治思想在原发性支气管肺癌治疗中的应用[J].中医杂志，2016，57（19）：1649.

[责任编辑 张燕]