振源胶囊辅助治疗慢性心力衰竭有效性比较的Meta分析

2017-07-31曹野王伟琼卢力郭小梅

中国中药杂志 2017年13期

曹野+王伟琼+卢力+郭小梅

[摘要] 计算机检索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data数据库，收集振源胶囊辅助治疗慢性心力衰竭的相关随机对照试验（RCT），检索时间限制从建库至2016年10月。由2位评价者独立筛选文献、提取资料和评价纳入文献的偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，系统评价振源胶囊对慢性心力衰竭病人疗效。最终纳入14个RCT，共1 204例慢性心力衰竭患者。Meta分析结果显示，振源胶囊组的心功能疗效[RR=1.27，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01]，每搏输出量[WMD=7.62，95%CI（6.39，8.84），P<0.000 01]，HAMA评分[WMD=-4.16，95%CI（-5.59，-2.72），P<0.000 01]，HAMA心理疗效[RR=1.47，95%CI（1.15，1.89），P=0.002]，中医症候疗效[RR=1.46，95%CI（1.25，1.72），P<0.000 01]均显著优于对照组，且差异具有统计学意义。现有证据表明，在常规西药治疗基础上联用振源胶囊可以改善慢性心力衰竭患者心功能、心理状态，提高生活質量，且安全性好。受纳入研究质量和数量的限制，仍需大规模高质量RCT予以验证。

[关键词] 振源胶囊；慢性心力衰竭；心功能；Meta分析；系统评价；随机对照试验

[Abstract] To systematically review the adjuvant effects of Zhenyuan capsule on improving the cardiac function of patients with chronic heart failure. Databases including PubMed， EMbase， the Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP and Wanfang Data were searched electronically from inception to October 2016 to collect randomized controlled trials （RCTs） about Zhenyuan capsule for adjuvant treatment of chronic heart failure. Two reviewers independently screened literature， extracted data and assessed the risk of bias of included studies. Then， Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. A total of 14 RCTs involving 1 204 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the Zhenyuan capsule group had significantly better effectiveness in cardiac function （RR=1.27， 95%CI 1.20 to 1.35， P<0.000 01）， stroke volume （WMD=7.62， 95%CI 6.39 to 8.84，P<0.000 01）， scores of HAMA （WMD=-4.16， 95%CI -5.59 to -2.72， P<0.000 01）， psychological effect of HAMA （RR=1.47， 95%CI 1.15 to 1.89， P=0.002）， and traditional Chinese medical syndrome （RR=1.46， 95%CI 1.25 to 1.72， P<0.000 01） than those of the control group， with statistically significant differences. Current evidence showed that Zhenyuan capsule combined with routine treatment could improve the cardiac function and quality of life of patients with chronic heart failure， and with high safety. Due to the limited quantity and quality of the included studies， the above conclusion still needs to be verified by carrying out more high-quality RCTs.

[Key words] Zhenyuan capsule；chronic heart failure；cardiac function；Meta-analysis；systematic review；randomized controlled trial

慢性心力衰竭是冠心病、高血压病、瓣膜病、心肌病等多种基础心脏疾病的终末阶段，具有病死率高、致残率高、再住院率高等特点，严重影响患者生活质量，给社会和家庭带来巨大的经济负担。目前慢性心力衰竭的治疗是以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、洋地黄类等为基础的西药治疗[1]。尽管这些药物的使用明显降低了慢性心衰病人的死亡率、致残率，改善了生活质量，但由于慢性心力衰竭是一个不断进展且不可逆的过程，所以慢性心力衰竭的死亡率仍然很高。近年来很多试验证明中医药在辅助治疗慢性心力衰竭具有独特的优势，可以明显改善患者心衰症状、精神状态及生活质量[2]。

振源胶囊是一种从五加科人参中提取的人参果总皂苷研制而成的胶囊制剂，具有改善心功能，提高心肌收缩力，改善植物神经、内分泌系统紊乱，增强免疫调节，益智安神等功能。临床上有不少研究报道在常规西药治疗基础上联用振源胶囊，能明显提高心功能，改善生活质量，但由于样本量较小、研究质量参差不齐，尚待进一步验证。Meta分析是一种目前使用非常广泛的二次分析法，能够增加结果的可靠性和精确性。本研究旨在采用Meta分析方法对振源胶囊辅助治疗慢性心力衰竭的有效性及安全性进行评价，为临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；研究对象：确诊为慢性心力衰竭的患者，不限年龄性别；诊断标准：依据慢性心力衰竭诊断治疗指南[3]。

干预措施：试验组为慢性心力衰竭常规西药治疗基础上联用振源胶囊（Zhenyuan capsule，吉林省集安益盛药业股份有限公司，国药准字Z22026091），对照组为符合现代慢性心衰治疗指南的常规西药治疗（包括ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂、洋地黄类）。部分研究纳入焦虑抑郁慢性心力衰竭患者，试验及对照组均使用镇静催眠药。

结局指标：心功能疗效、左室射血分数（LVEF）、B型钠尿肽（BNP）、心输出量、每搏输出量、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分[4]、HAMA心理疗效、中医症候疗效。心功能疗效（按NYHA分级）评定：心衰症状体征明显缓解或消失，心功能改善2级为显效；心衰症状体征部分缓解或减轻，心功能改善1级为有效；心衰临床症状体征和心功能无改善或恶化为无效。总有效=显效+有效。HAMA心理疗效采用HAMA减分率评价，减分率=（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分×100%，HAMA减分率>75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49%为进步，<25%为无效[5]。有效=痊愈+显著进步。中医证候疗效评定按《中药新药临床研究指导原则》，以临床症状作为观察指标进行症状分级及疗效评定，各单项症候评分和中医症候计分依据治疗前后积分变化情况评定。对于证候疗效，临床证候积分值下降≥2/3为显著改善，积分值下降≥1/3为部分改善，积分值下降<1/3为无改善[6]。中医证候疗效有效=显著改善+部分改善。

1.2 排除标准

①非随机对照试验；②无可用数据或数据无法提取；③以急性心力衰竭、急性心肌梗死、严重肾功能不全的患者为研究对象的研究；④使用多种中药制剂的研究；⑤非中、英文文献。

1.3 检索策略

计算机检索PubMed，EMbase，the Cochrane Library，CBM，CNKI，VIP，Wanfang Data数据库，搜索振源胶囊治疗慢性心力衰竭相关的RCT，检索时间为建库到2016年10月。同时手工检索纳入文献的参考文献和有关会议文献，避免遗漏。文献检索仅限于中英文。

检索通过主题词和自由词相结合的方式进行。中文检索词包括：随机对照试验、慢性心力衰竭、振源胶囊；英文检索词包括：randomized controlled trial，chronic heart failure，Zhenyuan capsule等。中文检索式：“振源胶囊” and “慢性心力衰竭” and “随机对照试验”。英文检索式："Zhenyuan capsule" and "chronic heart failure" and "randomized controlled trial"。

1.4 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立、分别进行文献筛选和资料提取，交叉核对，如遇分歧讨论解决或由第三人裁定。资料提取的主要内容有：作者姓名、杂志名称、发表时间、随机、分配隐藏、盲法等质量评价要素、干预措施具体细节、关注的结局指标及数据。

1.5 纳入研究的偏倚风险评估

由2位研究者独立、分别评价纳入研究的偏倚风险，交叉核对，如遇分歧讨论解决，不能解决的由第三人裁定。采用Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价[7-11]。

1.6 统计分析

计数资料采用相对危险度（RR）、计量资料采用均数差（MD）为效应分析统计量，并计算相应的95%可信区间（CI）。纳入研究间的异质性采用χ²检验进行判定（检验水准为α=0.1），同时结合I²定量判断异质性的大小[12]。若各研究结果间统计学异质性不大，则使用固定效应模型进行Meta分析（检验水准为α=0.05）；若各研究结果间统计学异质性较大，则进一步探讨异质性的来源，排除明显临床异质性后，使用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析和敏感性分析等方法进行处理。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚[13]。所有统计分析均采用RevMan 5.3软件进行[14]。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

初检共获得文献730篇，严格筛选最终纳入14个研究[15-28]，均为中文发表，共包含1 204例患者，其中试验组607例，对照组597例。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见图2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 心功能疗效共纳入12个研究[15-19，21-23，25-28]，1 033例患者，其中试验组521例，对照组512例。固定效應模型Meta分析显示，试验组心功能疗效显著高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=1.27，95%CI（1.20，1.35），P<0.000 01]，见图 3。

2.2.2 左室射血分数（LVEF）共纳入11个研究[15-16，18-24，26-27]，共987例患者，其中试验组495例，对照组492例。随机效应模型Meta分析显示，试验组左室射血分数显著高于对照组，且差异具有统计学意义[WMD=6.78，95%CI（3.68，9.88），P<0.000 1]，但异质性极大[I2=95%，P<0.000 01]，敏感性分析未发现异质性来源，由于缺乏相关数据亚组分析无法操作，不适合合并各研究结果，故采用定量方法进行描述。仅1个研究[26]试验组治疗后与对照组治疗后相比，左室射血分数提高，但差异未达到统计学意义。其余10个研究，试验组治疗后与对照组治疗后相比，左室射血分数明显提高，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.2.3 B型钠尿肽（BNP）共纳入5个研究[20，21，24-25，27]，共441例患者，其中試验组223例，对照组218例。随机效应模型Meta分析显示，试验组BNP显著低于对照组，且差异具有统计学意义[WMD=-601.02，95%CI（-931.05，-270.99），P=0.000 4]，但异质性极大[I2=94%，P<0.000 01]，敏感性分析未发现异质性来源，故采用定量方法进行描述。5个研究试验组治疗后与对照组治疗后相比，BNP明显下降，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.2.4 心输出量共纳入4个研究[16，23-24，27]，共434例患者，其中试验组218例，对照组216例。随机效应模型Meta分析显示，试验组心输出量高于对照组，且差异具有统计学意义[WMD=0.80，95%CI（0.55，1.06），P<0.000 01]，但异质性极大[I2=92%，P<0.000 01]，敏感性分析未发现异质性来源，故采用定量方法进行描述。4个研究试验组治疗后与对照组治疗后相比，心输出量均明显提高，且差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.2.5 每搏输出量共纳入3个研究[16，24，27]，共345例患者，其中试验组173例，对照组172例。固定效应模型Meta分析显示，试验组每搏输出量显著高于对照组，且差异具有统计学意义[WMD=7.62，95%CI（6.39，8.84），P<0.000 01]，见图 4。

2.2.6 HAMA评分共纳入3个研究[18-19，26]，共243例患者，其中试验组122例，对照组121例。随机效应模型Meta分析显示，试验组HAMA评分显著低于对照组，且差异具有统计学意义[WMD=-4.16，95%CI（-5.59，-2.72），P<0.000 01]，见图5。

2.2.7 HAMA心理疗效共纳入2个研究[19，26]，共171例患者，其中试验组86例，对照组85例。固定效应模型Meta分析显示，试验组HAMA心理疗效显著高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=1.47，95%CI（1.15，1.89），P=0.002]，见图 6。

2.2.8 中医症候疗效共纳入3个研究[15，23，28]，共227例患者，其中试验组114例，对照组113例。固定效应模型Meta分析显示，试验组中医证候疗效显著高于对照组，且差异具有统计学意义[RR=1.46，95%CI（1.25，1.72），P<0.000 01]，见图 7。

2.3 不良反应

纳入的14项研究中，有11项研究[15-16，18-20，22-27]报告了不良反应。有8项研究[15-16，22-27]报告试验组和对照组均未出现不良反应。1项研究[18]报告试验组失眠、胸痹、心悸、心电图异常、肝功能异常发生率明显低于对照组，且有统计学差异。1项研究[19]报告试验组不良反应发生率为17.8%，其中恶心呕吐3例，便秘2例，头晕、心悸、食物模糊各1例，对照组不良反应发生率为48.89%，且具有统计学差异。1项研究报告[20]对照组服药开始后出现腹胀，继续服药后症状消失，试验组未出现不良反应。

2.4 敏感性分析

对所有观察指标，采用2种方法进行敏感性分析：一是改变合并效应量分析模型，结果显示所有观察指标分析结果未发生统计学意义的改变，即改变效应量模型，结果仍具有统计学意义。二是逐一排除纳入研究，观察效应量和P改变，结果显示排除任何一篇文献，所有观察指标的效应量未发生显著变化。2种方法提示所有观察指标有较好的稳定性，分析结果稳健可信。

2.5 发表偏倚检测

采用漏斗图法对纳入研究进行发表偏倚检测，基于心功能疗效所绘制的漏斗图显示各研究两侧分布不对称，提示可能存在发表偏倚，阴性结果未发表，见图8。

3 讨论

3.1 有效性分析

在常规西药治疗基础上联用振源胶囊在提高慢性心力衰竭患者心功能疗效、左室射血分数、心输出量、每搏输出量等方面显著优于常规西药治疗组，均有统计学差异。振源胶囊的有效成分为人参果皂苷提取物，性平、味甘，既有益气生津养阴，又具有活血化瘀通络之功效，既往基础研究表明人参果皂苷在犬急性心梗模型中可以改善冠脉循环，增加心肌血供，同时降低心肌耗氧，发挥抗急性心肌缺血作用[29]；在糖尿病小鼠模型中，能通过减少内质网介导的细胞凋亡明显保护受损心肌[30]；在高血脂大鼠模型中能调节体内血脂代谢，提高PGI2/TAX2比值，纠正自由基代谢紊乱，发挥抗动脉硬化作用[31]。本研究显示振源胶囊可使慢性心衰患者明显获益，但其抗慢性心力衰竭的机制尚待进一步研究，可能是通过抗炎、调节脂质代谢、改善心肌代谢、抗氧化应激等多靶点作用起到作用。由于纳入研究中患者振源胶囊疗程长短不一、心功能分级差异较大、年龄跨度较大，部分指标存在着较大异质性，需谨慎看待。而且所有纳入研究随访时间及用药时间均较短，只关注了患者近期情况，均未报告对远期死亡率的影响，因此无法评价振源胶囊能否降低患者的远期死亡率。

慢性心力衰竭患者常伴有焦虑抑郁状态，HAMA评分广泛用于焦虑抑郁状态的评价，且信度效度俱佳[4]，本研究证实振源胶囊还能够明显改善慢性心衰患者焦虑抑郁状态，与对照组相比能显著降低HAMA评分增加HAMA心理疗效，具有统计学差异。有研究显示，大部分心衰患者均有不同程度的焦虑、抑郁情绪[32]。焦虑、抑郁可使人自主神经紊乱，从而激活交感-肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而加重心衰的病理生理过程。现在所倡导的“双心医学”即倡导心理与心脏疾病并重，振源胶囊具有益智安神、调节自主神经功能的作用，辅以镇静催眠药和心理治疗可以很好的改善患者的心理状态，从而达到改善心功能，提高生活质量的目的。由于本Meta所纳入的研究中只有3项报告了患者的相关结局，样本量较小，虽然得到了较好的结果，仍需谨慎看待，需要更多的高质量相关研究来进行验证。

3.2 安全性分析

纳入的研究中有11项报告了不良反应，其中8项研究报告试验组和对照组均无不良反应发生，其余3项研究报告的不良反应十分轻微，患者多可以耐受，且对照组不良反应发生率均高于试验组，考虑不良反应可能多来源于西药，联用振源胶囊可减少不良反应发生率，提示振源胶囊的耐受性较高，安全性良好。但鉴于纳入研究振源胶囊疗程跨度大、纳入患者心功能、年龄差异较大、各研究界定的不良反应不同，仍需要更多的高质量研究加以验证。

3.3 本研究局限性分析

本研究也存在一定的局限性：①本Meta分析仅纳入14项研究，纳入研究及患者例数较少，且均为单中心研究，发表偏倚检测的漏斗图存在不对称，提示存在阴性结果未发表的可能；②所纳入的14项研究质量均不高，仅1项研究描述了随机方法，仅1项研究描述了分配隐藏的的方法，余研究均未描述随机、分配隐藏及盲法的方法，存在较大质量缺陷，证据强度较低，可能影响Meta分析的可靠性；③部分分析指标存在较大的异质性，敏感性分析未发现异质性来源，故采用定量描述予以说明，异质性来源可能与纳入患者初始心功能情况、病程、基础用药、振源胶囊用量及疗程的差异等因素相关，但由于纳入研究较少，许多研究未报告病程、心功能分级等具体临床细节，难以进行亚组分析，这也会影响到本Meta分析的可靠性。

由于纳入的研究质量均较低，且本Meta分析的结论需进一步验证，要求之后相关RCT应注意以下问题来提高研究质量：①充分遵守试验设计的随机、对照、盲法原则，并在研究中予以清楚说明，提高研究方法学质量；②对纳入患者的病程、心功能分级、基础用药、振源胶囊用量及疗程等可能影响药物疗效的重要因素予以关注和详细描述，以便进行深入准确分析结果；③干预措施需注意对照组、试验组基础用药的可比性，可以适当延长干预时间，对患者进行多次随访，动态观测患者的病情变化；④结局指标选择需要多样化，血液检测、超声检测、测试量表及运动耐量检测等手段联合使用，准确反应患者的病情。

综上所述，已有证据表明，振源胶囊联合常规西药治疗可以改善慢性心力衰竭患者心功能，心理状态，提高生活质量，且安全性好。受纳入研究质量和数量的限制，仍需大规模高质量RCT予以验证。

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