支气管镜局部注射联合免疫治疗对耐药肺结核的临床疗效及机体免疫改善作用

刘玉松，刘月红

（1.辽宁省沈阳市胸科医院内科，沈阳 110044；2.辽东学院医学院内科，丹东 118000）

支气管镜局部注射联合免疫治疗对耐药肺结核的临床疗效及机体免疫改善作用

刘玉松1，刘月红2

（1.辽宁省沈阳市胸科医院内科，沈阳 110044；2.辽东学院医学院内科，丹东 118000）

目的：探究支气管镜局部注射联合免疫治疗对耐药肺结核的临床疗效及机体免疫改善作用。方法：2012年10月～2014年10月收治的86例肺结核患者，根据个人意愿，经济状况，身体条件平均分为观察组及对照组，每组43例。比较两组患者痰菌转阴率、临床症状改善情况、炎症因子水平、细胞免疫以及体液免疫水平。结果：治疗后，观察组患者的痰菌转阴率为89.5%，显著高于对照组的65.63%；两组患者的临床症状均得到有效缓解，观察组患者的临床症状改善情况显著优于对照组；两组患者的CRP、IL-4水平显著降低，且观察组显著低于对照组；两组患者IFN-γ水平均明显增加，观察组显著高于对照组；观察组患者T淋巴细胞群CD4+、CD4+/CD8+水平显著升高，CD8+水平显著下降，对照组与治疗前相比无显著改善；观察组患者IgA、IgG均有轻微上升，但与治疗前相比无统计学差异；对照组患者IgA、IgG水平也无显著改善。结论：与常规多药物联合方案相比，支气管镜下注射联合免疫治疗可显著提高耐药肺结核患者的临床疗效，积极改善患者机体免疫机能，增强抗结核能力，值得临床推广。

耐药肺结核；支气管镜下注射；痰菌转阴率；炎症因子；免疫球蛋白；T淋巴细胞群

肺结核（PTB）是由结核分枝杆菌引发的，以呼吸道主要传播的肺部感染性疾病。世界卫生组织（WTO）的统计数据显示全世界每年有800-1000万人次发生结核病，约300万人死于肺结核［1］。一直以来国内外均采用抗菌化学药物治疗肺结核，然而抗生素的不规范使用使得结核杆菌发生变异，至少对一种或一种以上的抗结核药物产生耐药性，极大降低药物治疗效果。政府部门的大力投入使得我国的公共卫生问题在近年来已有较大改善，但我国仍是结核病负担较重的国家之一，结核病患者总人数位居世界第二，其中耐药结核病患者占6.8%［2］。因此，探究有效提高耐药结核病患者的临床疗效的方法对于控制我国结核疫情意义深远，也是我国从医人员面临的巨大挑战。免疫力低下是结核病发病的重要原因。此外结核病人长期以来饱受疾病困扰，容易产生抑郁、焦虑、惊恐和绝望等不良情绪，当受到这些不良情绪的刺激，机体会通过神经—内分泌—免疫轴的作用使免疫力下降，T淋巴细胞减少，促使结核菌的发展、反复发生，进而加重病情。因此增强免疫力是防治结核病的有效途径。本研究旨在研究支气管镜局部注射联合免疫治疗对耐药肺结核的临床疗效及对机体免疫的改善作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2013年10月～2014年10月收治的86例肺结核患者，根据个人意愿，经济状况，身体条件平均分为观察组及对照组，每组43例。观察组：男/女=（30/13），年龄22～65岁，平均年龄（40.32± 6.4）岁，平均病程（6.8±2.1）年；对照组：男/女=（28/15），年龄20～64岁，平均年龄（41.03±5.3）岁，平均病程（6.5±2.7）年；所有患者均有盗汗、咳嗽、咳血、咳痰、胸闷等典型临床症状。对照组和观察组患者在基本资料、临床症状、耐药情况上均无显著差异（P ＞ 0.05），具有可比性。

1.2 纳入、排除标准纳入标准：①痰结核菌涂片呈阳性；②经胸片检查证实存在活动性肺结核；③经结核菌罗氏培养证实为耐多药结核菌；④病历资料完整；所有患者均知情同意，且该研究获得我院伦理委员会批准。排除标准：①严重心、肺、肾功能不全；②近半年来服用免疫调节类药物；③严重过敏体质患者；④依从性差；

1.3 治疗方法对照组给予耐多药结核标准化疗方案［3］：强化期/丁胺卡那霉素（AK）、吡嗪酰胺（PZA）、丙硫异烟胺（PTO）、对氨基水杨酸钠（PAS）、左氧氟沙星（LFX）+巩固期/PAS、PZA、LFX、PTO化疗方案（丁胺卡那霉素；齐鲁制药有限公司，国药准字H37020562，0.4g/d；吡嗪酰胺：沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022354，1.5g/d；丙硫异烟胺：沈阳红旗制药有限公司，国药准字H21022339，0.6g/d；对氨基水杨酸钠：哈药集团制药总厂，国药准字H23021719，10g/d；左氧氟沙星：海口奇力制药有限公司，国药准字H20055533，0.4g/d）；观察组在对照组的基础上加用支气管镜下注射辅助治疗并在治疗前3个月给予胸腺五肽（海南中和药业有限公司，国药准字H10970237，1 mg/d）静脉滴注治疗。支气管镜下注射的具体操作如下：将支气管镜置入到镜检确定的病灶处，清理分泌物，坏死组织，置入导管至超出镜头5～8 mm，局部注入吡嗪酰胺、左氧氟沙星等化疗药物，反复抽吸使药物均匀分布在病灶处，随后拔管退镜，嘱咐患者于患处侧卧位至少保持30 min。两组患者疗程均为18个月。

1.4 疗效判断

1.4.1 痰菌转阴率两组患者在接受治疗2，6，10，18个月后，均行痰结核菌培养，比较痰菌转阴情况。转阴率=转阴例数/总例数。

1.4.2 两组临床症状改善情况对比分别比较两组患者治疗前后临床症状如：发热，盗汗、咳嗽、咳痰、咳血的改善情况。

1.4.3 机体炎症因子水平所有患者均在入院24 h内及治疗后采集空腹静脉血5.0 m l，经静置、离心后分离得到血清，于-80℃储存备用。有酶联免疫试剂盒（ELISA）检测患者血清中C反应蛋白（CRP），干扰素（IFN-γ），白介素4（IL-4）水平。所有操作均严格按照试剂盒说明书，试剂盒购于上海酶联生物有限公司。

1.4.4 细胞免疫水平用流式细胞仪分析两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+以及CD4+/CD8+。

1.4.5 体液免疫水平用试剂盒检测两组患者治疗前后血清免疫球蛋白（IgG、IgA）水平，试剂盒购于上海恒远生物科技有限公司。所有操作均严格按照试剂盒说明书。

1.4.6 不良事件发生情况记录不良反应发生情况。

1.5 统计学分析使用SPSS17.0软件，计数资料用卡方检验对比分析，计量资料用t检验对比分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者痰菌转阴率对比治疗18个月后，观察组患者的痰菌转阴率为89.5%，显著高于对照组的65.63%（P＜0.05）。不同治疗阶段观察组的痰菌转阴率均显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者不同时间治疗后痰菌转阴率比较 ［n（%）］

2.2 两组患者治疗后临床症状缓解情况对比治疗前两组患者临床症状发生情况无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。治疗后，两组患者的临床症状均得到有效缓解，观察组患者的临床症状改善情况显著优于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者机体炎症因子水平治疗前两组患者机体炎症因子水平无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。治疗后，两组患者的CRP、IL-4水平显著降低，且观察组显著低于对照组（P＜0.05）；两组患者IFN-γ水平均明显增加，观察组显著高于对照组（P＜0.05）。上述数据表明治疗后观察组的炎症状态控制情况优于对照组，见表3。

表2 两组患者治疗后临床症状缓解情况比较 ［n］

2.4 两组患者细胞免疫水平治疗前两组患者T淋巴细胞亚群水平无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的CD4+、CD4+/CD8+水平显著升高，CD8+水平显著下降（P＜0.05）；对照组的上述指标与治疗前相比无显著改善（P＞0.05），见表4。

2.5 两组患者体液免疫水平治疗前两组患者IgA、IgG水平无统计学差异，具有可比性（P＞0.05）。治疗后，观察组患者IgA、IgG均有轻微上升，但与治疗前相比无统计学差异（P＞0.05）；对照组患者IgA、IgG水平也无显著改善（P＞0.05），见表5。

2.6 两组患者不良反应事件发生情况 治疗期间两组患者均未出现严重不良反应。

3 讨论

我国是结核疫情较为严重的国家之一，流行病学研究显示我国结核病流行特点主要有“三高一低”，高患病率、高耐药率、高死亡率、低递减率。长期以来抗生素滥用等问题的凸显造成结核杆菌产生耐药性，且朝着耐多药方向转归。目前，针对耐药肺结核的治疗依然集中在多种药物联合，然而随着肺结核病人病程延长，肺部纤维化增生加重，病灶处血运不良使得药物渗透困难，无法达到药物有效作用浓度，加之治疗周期延长使得结核菌的耐药性不断增强，进入恶性循环。另外，免疫力低下与肺结核发病密切相关，人体感染结核菌后不一定立马发病，当抵抗力降低或细胞介导的变态反应增高时才引起发病［4］。因此，结核病的治疗主要在控制耐药，加强免疫两个方面。本研究采用免疫治疗联合支气管局部注射治疗耐药肺结核，结果显示：治疗后，观察组患者的痰菌转阴率及临床症状改善情况显著优于对照组；观察组患者CRP、IL-4水平显著降低，IFN-γ水平明显增加，且改善状况明显优于对照组；T淋巴细胞亚群水平分析显示，观察组患者的CD4+、CD4+/CD8+水平显著升高，CD8+水平显著下降，对照组的细胞免疫水平则无明显改善作用。纤维支气管镜是一种无体表创伤的内窥镜技术，其能够清晰暴露病灶处视野，清除局部分泌物，有效提高病灶处药物浓度［5］，有效避免了常规全身用药，病灶处药物浓度低，增加耐药性的问题。虽然纤维支气管镜技术在肺结核的治疗上还并不普及，但最新报道的相关实践研究也表明该技术可最终发挥对耐药结核菌的最大杀伤力可取得优于常规用药的临床效果［6-8］。胸腺五肽是胸腺分泌的胸腺生成素Ⅱ的有效成分，其分子量小克服了免疫原性，是一种广泛使用的免疫调节剂［9］。其调节免疫的主要机制主要在于诱导T细胞分化，成熟；对于免疫抑制或过免疫反应可双向调节使CD4+/CD8+趋于正常；增强NK细胞及吞噬细胞的能力；提高白介素2及其受体表达水平［10］。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

表5 两组患者治疗前后IgA、IgG水平比较

综上所述，与常规多药物联合方案相比，支气管镜下注射联合免疫治疗可显著提高耐药肺结核患者的临床疗效，积极改善患者机体免疫机能，增强抗结核能力。

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The clinical effect of bronchoscope injection combined w ith immunotherapy on patients w ith drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation

Liu Yu-song1, Liu Yue-hong2
(1. Internal Medicine Department of Shenyang Chest Hospital Shenyang, Shengyang 110044, China; 2. Internal Medicine Department of Eastern Liaoning University of Medicine, Dandong118000, China)

Objective To explore the clinical effect of bronchoscope injection combined with immunotherapy on patients with drug resistance pulmonary tuberculosis and its role in immunological regulation. M ethods According to personal willing-ness, financial condition and physical condition, the 86 cases treated in our hospital from October, 2012 to October, 2014 were divided into the observation group and control group, with each group of 43 cases. The sputum negative conversion rate, clinical symptoms improved conditions, the level of inflammatory factors、cellular immunity, humoral immunity were compared in the two groups. Results After therapy, the sputum negative conversion rate of the observation group was 89.5%, and was significantly higher than that of control group; the clinical symptoms in both groups were relieved, and the clinical symptoms improved conditions in observation group were significantly better than the control group; the level of CRP, IL-4 of the both groups were significantly decreased, and those of the observation group were significantly lower than the control group; the level of IFN-γ of the both groups were significantly increased, and that of the observation group were significantly higher than the control group; compared with the level of CD4+ and CD4+/CD8+ of the observation group significantly increased, and CD8+decreased apparently, whereas the level of t lymphocyte subpopulation in control group did not show marked improvement; the level of immune globulin in the observation group increased lightly, but in both groups the level of immune globulin showed no statistical difference. Conclusion Compared with conventional chemotherapy, Bronchoscope injection combined with immunotherapy could effectively improve clinical effect of drug resistance pulmonary tuberculosis, and positively regulate immune function, which deserves clinical expansion.

drug resistance pulmonary; bronchoscope injection; sputum negative conversion rate; inflammatory factors; immune globulin; t lymphocyte subpopulation

R521

A

1673-016X（2017）04-0151-04

2017-01-03

刘玉松，E-mail：jiangsheng0722@163.com