妥洛特罗贴剂对儿童咳嗽变异性哮喘的血清炎症因子的影响

王进东，葛玥铭，周雪冰，李 为，张海生，赵 毅

（河北唐山市妇幼保健院耳鼻喉科，唐山 063000）

妥洛特罗贴剂对儿童咳嗽变异性哮喘的血清炎症因子的影响

王进东，葛玥铭，周雪冰，李 为，张海生，赵 毅

（河北唐山市妇幼保健院耳鼻喉科，唐山 063000）

目的：探讨妥洛特罗贴剂对儿童咳嗽变异性哮喘的血清炎症因子的影响。方法：将78例咳嗽变异性哮喘患儿分为观察组和对照组。对照组给予常规对症治疗。观察组在对照组基础上，给予妥洛特罗贴剂治疗。对比两组治疗前后肺功能（PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC）及炎症因子（IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4）的变化。结果：观察组的总有效率显著高于对照组（92.31% vs 71.79%），差异有统计学意义；两组治疗后PEF、FEV1、FVC、FEV1/ FVC显著升高；治疗后，观察组的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC显著高于对照组，差异有统计学意义；两组治疗后IFN-γ、IFN-γ/IL-4显著升高，IL-4显著降低；治疗后，观察组的IFN-γ、IFN-γ/IL-4显著高于对照组，IL-4显著低于对照组，差异有统计学意义。结论：妥洛特罗贴剂能显著减轻儿童咳嗽变异性哮喘的炎症反应，改善肺功能。

妥洛特罗贴剂；儿童；咳嗽变异性哮喘；炎症因子；肺功能

咳嗽变异性哮喘是种特殊型哮喘，主要表现为慢性顽固性咳嗽，好发于儿童，虽无典型的喘息、气促等临床症状，但伴有气道高反应性［1］。目前临床在常规对症治疗的基础上，常采用平喘类药物治疗。孟鲁司特钠是种强效白三烯D4受体选择性拮抗剂，能抑制气道平滑肌白三烯活性，从而有效抑制哮喘［2］。由于患者个体差异较大，临床咳嗽变异性哮喘的疗效不尽理想。尝试更有效的治疗药物成为临床咳嗽变异性咳嗽研究的热点。妥洛特罗贴剂是种透皮可吸收支气管扩张剂，作用持久，对支气管平滑肌具有高选择性，能激动β2受体及腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷的分泌，降低游离Ca离子释放，促使支气管平滑肌扩张，降低呼吸道高反应，发挥良好的平喘作用［3］。本研究对39例咳嗽变异性哮喘患儿在常规治疗的基础上，采用妥洛特罗贴剂治疗，探讨其临床治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2015年8月～2016年11月我院收治的咳嗽变异性哮喘患儿78例，按照随机数字表法分为两组，每组39例。全部患儿符合咳嗽变异性哮喘的诊断标准［4］。观察组男26例，女13例，年龄2～12岁，其中2～3岁7例，3～9岁24例，9～10岁8例，平均（5.02±1.74）岁，体重指数（16.89±2.95）kg/m2，病程1～5个月，平均（2.76±0.48）个月，其中中度咳嗽24例，重度咳嗽15例；既往抗生素治疗史35例。对照组男28例，女11例，年龄2～12岁，其中2～3岁8例，3～9岁25例，9～10岁6例，平均（5.10±1.81）岁，体重指数（17.01±2.87）kg/m2，病程1～5个月，平均（2.80± 0.49）个月，其中中度咳嗽26例，重度咳嗽13例；既往抗生素治疗史34例。两组男女比、年龄、体重指数、病程、病情对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入选和排除标准入选标准：①全部患儿持续咳嗽4周以上，清晨或夜间加重，咳嗽严重程度为中度或中度咳嗽；②年龄2～12岁；③临床无感染征象，或经长时间抗生素治疗无效；④患儿的监护人知情同意，签订知情同意书。

排除标准：①心、肝、肾、神经、造血等严重功能不全者；②4周内β受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、激素相关治疗史；③肺结核、支气管炎、气道异物、百日咳等其他引起咳嗽的病变；④参加其他相关研究者；⑤胸片异常者；⑥合并鼻窦炎、肺炎、发热等感染性病变。

1.3 治疗方法对照组：给予常规对症治疗，包括止咳、解痉平喘、吸氧等，同时给予口服孟鲁司特钠（鲁南贝特制药有限公司，规格：10mg，生产批号：20150418），每日1次，6岁及以下的患儿每次口服4mg，6岁以上的患儿每次口服5mg，均未睡前服用。

观察组：在对照组基础上，给予妥洛特罗贴剂（Nitto Denko Corporation，Tohoku Plant，规格：0.5mg，生产批号：150621IU），每日1次，2～3岁患儿每次0.5mg，3～9岁患儿每次1.0mg，9岁以上患儿每次2.0mg，将妥洛特罗贴剂贴于上臂、背部或者胸部，连续治疗4周。

1.4 疗效标准按照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》中相关标准拟定［5］，①显效，咳嗽、喘息等主要症状全部消失，肺功能水平恢复正常；②好转，咳嗽、喘息等主要症状明显改善，肺功能水平显著改善；③有效，咳嗽、喘息等主要症状有所改善，肺功能水平改善；④无效，主要临床症状均未改善，未肺功能水平无好转，甚至病情加重。总有效率=显效率+好转率+有效率。

1.5 观察指标于治疗前后采用肺功能检查仪（CN202M型）检测患者肺功能指标（PEF、FEV1、FVC、FEV1/ FVC）；采用酶联免疫吸附法检测血清IFN-γ、IL-4的水平，计算IFN-γ/ IL-4的比值。

1.6 统计学处理采用SPSS18.0处理数据，计数资料采用百分率表示，两组对比行χ2检验，计量资料次啊要（±s）表示，组间对比行独立样本t检验，组内对比行配对t检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比观察组的总有效率显著高于对照组（92.31% vs 71.79%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组疗效对比［n（%）］

2.2 两组治疗前后肺功能变化治疗前，两组的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC显著升高（P＜0.05）；治疗后，观察组的PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后PEF、FEV1、FVC、FEV1/FVC变化

2.3 两组治疗前后炎症因子对比治疗前，两组的IFN-γ、IL-4、IFN-γ/ IL-4对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后IFN-γ、IFN-γ/ IL-4显著升高，IL-4显著降低（P＜0.05）；治疗后，观察组的IFN-γ、IFN-γ/ IL-4显著高于对照组，IL-4显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后IFN-γ、IL-4、IFN-γ/ IL-4对比

3 讨论

气道慢性炎症反应是咳嗽变异性哮喘发病的主要病理特点，白三烯是重要的炎症介质，参与气道慢性炎症反应的发生与发展［6］。孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，能有效抑制气道平滑肌细胞中白三烯的表达，降低毛细血管通透性，阻止炎症细胞的浸润，从而有效抑制气道的炎症反应［7］。妥洛特罗属于第三代β2受体激动剂，能与机体核苷酸耦合蛋白结合，促使腺苷酸环化酶成熟为环磷酸腺苷，从而促进蛋白激酶A的脱磷酸作用，降低Ca离子的浓度，从而促使支气管平滑肌舒张，有效减轻气道痉挛及高反应性［8］。同时贴剂可延长药物作用时间，药物通过皮肤表面缓慢进入机体，提高了药物的安全性，同时还能避免肝脏的首过效应，尽可能保证了药物的生物利用度。妥洛特罗贴剂利用药物结晶储存手段，保证了药物持续性进入机体，尽可能保持一定的血药浓度，从而发挥更持久的效果，还能有效避免口服药物后血药浓度过高及“晨降”的发生［9］。

T淋巴细胞免疫调节功能异常是咳嗽变异性哮喘重要发病机制之一，主要表现为Th1细胞功能不足，Th2细胞功能亢进，Th1/Th2比值显著低于正常水平［10］。IFN-γ是由Th1分泌的细胞因子，具有促进炎症反应的作用，能增强宿主细胞的防御功能，发挥免疫调节作用［11］。IL-4主要是由Th2细胞分泌的细胞因子，能促进T细胞发育并分化为Th2细胞，是Th2必需的转化因子，同时能抑制Th1细胞的功能；IL-4还能促进嗜酸性粒细胞的活化和浸润，促进炎症介质、细胞因子、毒性蛋白的释放，参与炎症反应的发生与发展，加重气道的炎症反应［12］。IFN-γ与IL-4作为Th1细胞和Th2细胞的主要炎症因子代表，在气道健康的状态下，二者保持了一定平衡，一旦失去正常的平衡，可能导致疾病的发生［13］。有研究结果表明，咳嗽变异性哮喘患者的Th1/Th2平衡异常，呈Th2方向偏移［14］。纠正Th1/Th2失衡对治疗咳嗽变异性哮喘具有重要临床意义。本研究结果显示，两组治疗后IFN-γ显著升高，IL4显著降低，IFN-γ/ IL-4的比值显著升高，而观察组的改善程度均显著优于对照组。结果提示，妥洛特罗贴剂能有效纠正咳嗽变异性哮喘患儿气道Th1/Th2失衡，发挥良好的免疫调节作用，有助于提高临床治疗效果。妥洛特罗贴剂能抑制嗜酸性粒细胞脱颗粒、肥大细胞、炎症介质的释放，阻止炎症介质的浸润，具有良好的抗炎作用［15］。本研究结果发现，两组治疗后肺功能指标均显著改善，而观察组改善的程度显著优于对照组。结果提示，妥洛特罗贴剂能进一步提高咳嗽变异性哮喘患儿的肺功能，其可能的原因为妥洛特罗贴剂对咳嗽变异性哮喘患儿的免疫功能具有显著的调节作用。

综上所述，妥洛特罗贴剂能显著减轻儿童咳嗽变异性哮喘的炎症反应，改善肺功能。

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The Tulobuterol Patch effect on children cough variant asthma serum inflammatory factors

Wang Jin-dong, Ge Yue-ming, Zhou Xue-bing, Li Wei, Zhang Hai-sheng, Zhao Yi
(Tangshan City Maternal and Child Health Care Hospital of Hebei, Department of ENT, Tangshan 063000, China)

Objective To evaluate the effect of Tulobuterol Patch on children with cough variant asthma serum inflammatory factors. M ethods 78 children with cough variant asthma were divided into observation group and control group. The control group was given routine symptomatic treatment. The observation group in the control group based on the treatment given to Tulobuterol Patch. The changes of pulmonary function (PEF, FEV1, FVC, FEV1/FVC) and inflammatory factors (IFN-r, IL-4, IFN-r/IL-4) were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group (92.31% vs 71.79%). The difference was statistically significant. PEF, FEV1, FVC and FEV1/FVC were significantly increased after treatment in the two groups. After treatment, the PEF, FEV1, FVC and FEV1/FVC in the observation group were significantly higher than those in the control group. The difference was statistically significant. IFN-r and IFN-r/IL-4 were significantly increased in the two groups after treatment, IL-4 was significantly lower. After treatment, the IFN-r and IFN-r/IL-4 in the observation group were significantly higher than those in the control group, IL-4 was significantly lower than that in the control group. The difference was statistically significant. Conclusion Tulobuterol Patch can significantly reduce the inflammatory response in children with cough variant asthma, improve lung function.

tulobuterol patch; children; cough variant asthma; inflammatory factor; lung function

R725.6

A

1673-016X（2017）04-0075-04

2017-03-10

王进东，E-mail：Wang jindong1978@126.com