DiGeorge 综合征伴甲状腺功能亢进1例并文献复习

张晓媛 王春林 梁 黎 方燕兰 朱建芳

·论著·

DiGeorge 综合征伴甲状腺功能亢进1例并文献复习

张晓媛 王春林 梁 黎 方燕兰 朱建芳

目的 探讨DiGeorge综合征(DGS)合并甲状腺功能亢进(甲亢)患儿的临床特点，提高对该病的认识。方法 报告1例DGS合并甲亢患儿的症状、辅助检查结果、外周血基因组DNA染色体芯片结果、治疗和随访情况；在中国期刊全文数据库(CNKI)和PubMed中检索DGS合并甲亢患儿的文献，检索时间为建库至2017年5月31日，总结DGS合并甲亢患儿的临床特征及其与遗传学异常的关联。结果 患儿女，12岁，因“1年内抽搐发作2次，发现甲状腺功能异常4月”于2016年12月就诊于浙江大学医学院附属第一医院儿科。患儿有低钙抽搐、甲亢、身材矮小、智力异常、贫血和慢性中耳炎等多系统异常。染色体芯片检测结果显示22q11.21微缺失，缺失2 512 kb，基因组中位置18919095-21431174(hg19)，诊断为DGS伴甲亢，予甲巯咪唑片(bid，起始为10 mg，2 d后改为5 mg)和补钙等对症治疗，血钙至正常范围后出院并继续口服甲巯咪唑片(5 mg，qd)，出院3、6个月电话随访无抽搐发作。在PubMed中共检索到10篇英文文献报告了17例DGS合并甲亢患儿，病情不一，累及系统较多。结论 DGS临床表现多样，累及系统广泛，易误诊、漏诊和迟诊。对原发性甲状旁腺功能减退患儿，建议行染色体芯片分析并评估甲状腺功能。

DiGeorge综合征； 甲状腺功能亢进； 儿童

1 病例资料

患儿女，12岁2个月。因“1年内抽搐发作2次，甲状腺功能异常4个月”于2016年12月至浙江大学医学院附属第一医院(我院)儿科就诊。

患儿于2016年1月在家吃饭时抽搐发作，表现为突然倒地、意识不清、呼之不应、双眼凝视、双手握拳和四肢抽动，持续20～30 min自行缓解。3 d后在家中再次抽搐发作，表现同前，持续1～2 min。经当地医院诊断为“假性甲状旁腺功能减退、喉噗”，予口服补钙后未再出现抽搐发作。2016年8月在当地医院复查，总甲状腺素174.9(55.5～161.2)nmol·L-1, 游离甲状腺素24.3 (10.2～24.4) pmol·L-1，总三碘甲状腺原氨酸3.0(1.0～3.0) nmol·L-1，游离三碘甲状腺原氨酸8.1(2.8～6.3)pmol·L-1，促甲状腺素<0.01(0.38～4.34)mIU·L-1，为进一步明确诊断至我院就诊。

患儿生后2～3月龄因“哭声不响”在当地医院诊断“喉蹼”，周岁会说话，5岁时行手术治疗，术后说话声音仍不响亮，构音不清；5～6月龄抽搐发作2次，表现为惊厥大发作，约1 min后自行缓解；自1岁起有反复双耳流脓病史；家属诉患儿近2年生长迟缓，较同龄儿矮小，外院查染色体46，XX。否认家族遗传病史。

体格检查：体温36.7℃，脉搏98·min-1，呼吸 20·min-1，血压114/75 mmHg。神志清，精神可；简单对答正确，吐词不清楚，声音略哑、低沉。身高138.8 cm(-2 SD)；双乳B3期，阴毛PH2期，可见腋毛。颈软，颈前未及肿块；咽无充血；肺部听诊无异常；心律齐，心音有力，未及杂音；腹平软，无压痛，肝、脾肋下未及；右侧腹股沟处站立位时可及约1.5 cm×2.0 cm包块，质地软，边界不清，平卧位时可回复；神经系统查体未见异常。

辅助检查：血常规WBC 5.7×109·L-1， N 0.63，L 0.27，RBC 5.13×1012·L-1，Hb 81 g·L-1，RBC比容0.3，平均RBC体积58.1fL，平均RBC血红蛋白含量15.8 pg，平均Hb浓度272 g·L-1，PLT 330×109·L-1。网织RBC百分比0.005。血清总铁结合力84.1(50.0～77.0)μmol·L-1，血清转铁蛋白3 520 mg·L-1，血清铁4.4 μmol·L-1。碱性磷酸酶272 U·L-1，总钙1.6 mmol·L-1，镁0.79 mmol·L-1，磷2.50 mmol·L-1。甲状旁腺激素44.4(12.0～65.0)pg·L-1。总甲状腺素167.6(55.5～161.2)nmol·L-1，游离甲状腺素 23.0(10.2～24.4) pmol·L-1，总三碘甲状腺原氨酸2.5(1.0～3.0)nmol·L-1, 游离三碘甲状腺原氨酸6.8(2.8～6.3)pmol·L-1，促甲状腺素0.009(0.38～4.34)mIU·L-1，甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体2 082(0～100)IU·mL-1，甲状腺球蛋白(TG)抗体429.3(0～60.0)U·mL-1，促甲状腺素受体(TR)抗体4.2(0～1.8)IU·L-1。25羟维生素D 23.7(15.6～125.0)nmol·L-1。24 h尿钾15 mmol·d-1，24 h尿钙0.2 mmol·d-1，24 h尿镁2.2 mmol·d-1，24 h尿磷5.4 mmol·d-1。骨钙素N端中分子片段(N-MID)133.4 ng·mL-1。免疫球蛋白：IgG 12.4 g·L-1，IgA 2.8 g·L-1，IgM 1.5 g·L-1。T细胞亚群：CD3+56.8%(50%～84.0%)，CD4+33.5%(27.0%～51.0%)，CD8+15.6%(15.0%～44.0%)。血气分析、心肌酶谱、肝肾功能、血脂、血沉、降钙素、抗核抗体系列、生殖激素常规、促肾上腺皮质激素及皮质醇和糖化血红蛋白均在正常值范围。心电图未见异常。甲状腺及颈部淋巴结超声显示，双侧甲状腺回声改变。腹部超声显示右侧腹股沟区混合性回声团(与腹腔相通，按压可回纳)，考虑疝气。颅脑CT示双侧苍白球钙化(图1A)。甲状腺穿刺病理检查结果：小片良性甲状腺组织伴间质纤维组织略增生，少量淋巴细胞浸润(图1B)。韦氏儿童智力量表评分59分，提示总体智商处于轻度缺损水平。

图1 头颅CT和甲状腺病理

注 A：头颅CT平扫，箭头示苍白球钙化；B：甲状腺HE染色，×100

结合患儿有低钙抽搐、甲状腺功能亢进(甲亢)、身材矮小、智力异常、贫血和慢性中耳炎等多系统异常，建议行基因检测。经家长知情同意，2017年1月4日抽取患儿静脉血2 mL，置于EDTA抗凝管混匀后提取全血基因组DNA(美国Qiagen公司基因组DNA提取试剂盒)。委托杭州中翰金诺医学检验所进行染色体芯片分析(美国Agilent公司Postnatal Research Array 4×180k Microarray)。结果显示22q11.21微缺失，缺失2 512 kb，基因组中位置18919095-21431174(hg19)，见图2。

图2 chr22 染色体芯片分析检测结果

诊断为DiGeorge综合征(DGS)伴甲亢。予口服甲巯咪唑片(10 mg，bid)， 2 d后复查甲状腺功能并调整剂量为5 mg，另予补钙和铁等对症治疗。治疗后患儿无抽搐发作，血钙升高至正常值范围，出院后继续口服甲巯咪唑片(5 mg，qd)，根据甲状腺功能情况适时调整用药，并继续补钙、补铁治疗，定期复查。出院3、6个月时电话随访，患儿家长述无抽搐发作。

2 文献复习

以“DiGeorge综合征，甲状腺功能亢进”为关键词检索中国期刊全文数据库(CNKI)，以"DiGeorge syndrome，hyperthyroidism"为关键词检索PubMed，均从建库至2017年5月31日。共检索到10篇英文文献[1～10]，报告17例DGS合并甲亢患儿。与本文病例合并后18例患儿的临床特征见表1，均有甲状旁腺功能减退合并甲亢，多数伴有免疫功能异常的表现，包括反复感染、T细胞减少、慢性中耳炎和慢性鼻窦炎等，其他系统表现多样，有些临床症状为散发，心脏异常多表现为法洛四联症、室间隔缺损、肺动脉瓣闭锁、主动脉弓断离、动脉干永存、异位大动脉和其他畸形等，面容异常多表现为腭裂、唇裂、口小、鼻梁宽、鼻头突出、鼻道狭窄、双眼裂小、双眼距离宽、耳朵小、耳垂缺如和下颌尖小等。

表1 18例DiGeorge综合征合并甲状腺功能亢进患儿的资料汇总

注 TPO：甲状腺过氧化物酶；TR：促进甲状腺素受体；TG：甲状腺球蛋白；甲亢：甲状腺功能亢进；甲旁减：甲状旁腺功能减退；NR：未报道

3 讨论

DGS由DiGeorge在1965年首次发现并命名，发病率约2.5/10 000，由22q11微缺失或t(11；22)易位所致[11]，发病机制为胚胎发育6～8周第3、4对咽囊上皮胚基发育障碍导致胸腺及甲状腺发育不全或缺如。DGS约7%来自染色体显性遗传，多数来自后天遗传变异[12]。研究[13]发现，22号染色体q11.2区域两旁有多个低拷贝重复序列，相同但并非等位，在减数分裂时染色体联会过程中易发生非等位同源重组,导致22q11.2区域发生重复或缺失。DGS临床表现多样，涉及系统广泛，可出现甲状旁腺功能减退、胸腺发育异常、甲状腺功能异常、低钙性抽搐、特殊容貌、心脏及大血管异常、免疫缺陷、矮小、智力低下、唇腭裂和语言行为发育障碍等[14]。

DGS易于诊断，但儿童DGS合并甲亢较罕见。本文报告1例DGS合并甲亢患儿，曾被诊断“假性甲状旁腺功能减退、喉噗”。截至2017年5月31日在PUBMED中检索到10篇英文文献共报告17例DGS合并甲亢患儿，与本文病例合并共18例，年龄3～18岁，男4例，女14例；18例均有22q11.2微缺失；患儿病情不一，累及多个系统。有学者报道DGS相关疾病情况，心脏病50%～75%；低钙血症或甲状旁腺功能减退约60%，发育异常或智力异常>90%，颚发育缺陷约75%，自身免疫缺陷35%～40%，面部发育异常约90%，其他散在表型的发生情况尚无详细统计[15,16]。

临床上根据组织发育情况将DGS分完全型、部分型、DiGeorge异型和Ⅲ-Ⅳ咽囊综合征，不同类型预后不同。完全型DGS定义为胸腺缺如或外周血T细胞缺乏，往往感染严重，临床表现类似于重症免疫缺陷，发病率低，病死率较高。目前临床报道多为部分型DGS。本文病例表现为低钙抽搐、甲状旁腺功能低下、甲亢、喉蹼、矮小、智力低下、中耳炎、贫血和构音障碍，未发现先天性心脏病和胸腺缺如，感染不严重，T细胞亚群(CD3/4/8/56)未见异常，外周血染色体芯片检测显示22q11.21微缺失，故诊断部分型DGS。部分型DGS患儿易发生自身免疫性疾病，机制尚不清楚，可能与胸腺发育不完全有关[17,18]。本例患儿有甲亢，甲状腺TPO和TG阳性，甲状腺穿刺病理报告提示良性甲状腺组织伴间质纤维组织略增生、少量淋巴细胞浸润，均支持患者合并自身免疫性甲状腺疾病。表1的18例患儿中，检测到TPO抗体13例，TG抗体4例，TR抗体5例，2例未报道抗体情况，部分患儿同时存在2种或2种以上抗体。

有报道显示Graves's 病的发展及严重程度与调节性T细胞的失衡有关[19]，而DGS也有外周血T细胞缺乏表现，1/4～1/3患儿有鼻窦炎或中耳炎。本文病例幼时有反复双耳流脓史，现有慢性中耳炎，可能与T细胞功能不足有关[20]。免疫调节缺陷可能是DGS合并甲状腺自身免疫疾病的共同因素[7,3]。

目前研究尚未发现DGS中与22q11.2缺失相关联的确切致病基因，在小鼠模型中发现与TBX1基因的关联性较大。TBX1位于人的22q11.2染色体上，参与了胚胎时期咽弓内胚层的排列和发育，同时对动脉弓和神经嵴的重塑和分化起主导作用，所以，TBX1基因缺失可致胸腺、甲状旁腺和心脏等发育异常，这与DGS有胸腺、甲状旁腺和心脏发育的异常临床表现相吻合。研究[21]证实，TBX1基因缺失可使斑马鱼出现咽弓、耳和胸腺发育异常，这与部分DGS的临床特征相符。

综上所述，DGS往往累及多个系统，表型多样，临床多以对症治疗为主，预后较差。产前检查中胎儿有心脏异常、母亲生育过22q11.2微缺失患儿、可能存在体细胞嵌合[22]、夫妻一方携带22q11.2微缺失，均建议行产前22q11.2微缺失检测。对婴幼儿期诊断原发性甲状旁腺功能异常者，建议行染色体芯片CMA检测以及早发现DGS。DGS患儿在随访中应监测甲状腺功能，及时发现甲亢等自身免疫性甲状腺疾病。

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(本文编辑：张崇凡，孙晋枫)

DiGeorgesyndromecomplicatedwithhyperthyroidism:onecasereportandliteraturereview

ZHANGXiao-yuan,WANGChun-lin,LIANGLi,FANGYan-lan,ZHUJian-fang

(TheFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China)

Corresponding Author：WANG Chun-lin, E-mail: hzwangcl@zju.edu.cn

ObjectiveTo discuss the clinical manifestation of DiGeorge syndrome complicated with hyperthyroidism in a child to raise awareness of the disease.MethodsTo report a case of DGS complicated with hyperthyroidism symptoms, auxiliary examination results and peripheral blood genomic DNA chromosome microarray results, treatment and follow-up, by retrieving literatures of DGS combined with hyperthyroidism of child in CNKI and PubMed .The retrieval time was from the database was created to May 31, 2017. The relevance of clinical characteristics and cytogenetic abnormalities was summarized.ResultsA 12 years old girl visited the First Affiliated Hospital of Zhejiang University for "seizures occurred 2 times in one year, thyroid disorders for four months " .The Child has hypocalcemic tetany, hyperthyroidism, microsomia, mental abnormality, anemia, chronic otitis media and other diseases. The chromosome microarray detection showed 22q11.21 microdeletion, and the deletion size was 2512 kb ,the genome location was 18919095-21431174 (hg19), and was diagnosed as DGS complicated with hyperthyroidism. She was treated with thyrozol (Bid, started at 10 mg, then changed to 5 mg after 2 days), meanwhile, calcium supplementation and other symptomatic treatment were given. When the blood calcium reached the normal range, she was discharged.The patient was advised to continue treatment by thyrozol (5mg, qd, po) , and to be followed-up for the thyroid function, serum calcium and so on. In March and June, telephone follow-up was made for the child,and her parents complained no seizures after discharged. A total of 10 articles of English literatures were retrieved in PubMed, and 17 cases of DGS combined with hyperthyroidism were reported, the conditions were different, and more systems were involved.ConclusionDiGeorge syndrome had variable clinical manifestations and types, involving a wide range of systems .Therefore, it was difficult to diagnose clinically, prone to misdiagnosis, missed diagnosis and delayed diagnosis.The patients with primary parathyroid dysfunction should be inspected for routine chromosome microarray analysis and evaluated for the function of thyroid.

DiGeorge syndrome; Hyperthyroidism; Children

浙江省医药卫生科技计划项目：2016ZHA004

浙江大学医学院附属第一医院儿科 杭州，310003

王春林，E-mail:hzwangcl@zju.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.008

2017-06-03

2017-06-20)