再谈循证医学

·专家对谈录·

再谈循证医学

王吉耀 教授唐金陵 教授陈世耀 教授

编者按 循证医学的提出至今有近30年了，临床医生从开始了解至运用实践的过程中，一直伴随着争议和调整，可能来源于以下几方面，①对循证医学理念理解不全面和不准确，②实践循证医学需要有一定的临床流行病学基础，③对经验医学的习惯与不舍。本期《中国循证儿科杂志》特别邀请了三位资深循证医学专家再谈循证医学。

近年来，有人认为循证医学正在崩溃。对循证医学提出质疑, 认为各家药企与循证医学结为盟友，联合为一些漏洞百出的理论提供证据支持。由医学大公司资助的试验对指南产生了巨大影响。过度诊疗之风愈演愈烈，认为循证医学常常强迫医生去做未必正确的事情，可能是导致过度医疗的推手。

早在2004年我曾经在《中华医学杂志》发表“走出循证医学的误区”的文章中，指出在循证医学推广中出现的误区，例如将RCT、系统综述(SR)的结果等同于循证医学，并提出警惕有人借循证医学名义宣传药品的阳性临床试验结果，既不找出该药物有关的阳性和阴性临床试验结果一起加以分析，也不结合患者具体情况分析，而引导医生用药。

回顾循证医学的发展过程及其核心内涵，进一步认识循证医学，那么对这些质疑就可不辩自清了。

20世纪90年代初提出循证医学时主要强调，在教学中临床医生在临床实践给患者诊断治疗时，能够应用已经发表的最佳证据，包括SR。因此在循证医学的第一阶段，聚焦于SR和指南的制定。通过SR和指南改进临床实践。但是片面地强调证据的重要性，并非循证医学的初衷，证据是必要的，但是对做临床决策是不够的。

由于在循证医学第一阶段过多地强调证据在临床决策中的重要性，而当时对证据的质量评价又是单一的，强调SR和RCT，以致于许多人认为SR或者RCT就是循证医学，其实二者都是证据。这个误解被一些人利用，特别是有些药厂为了商业利益在宣传药品时强调是多中心的研究结果，隐瞒了阴性结果，夸大治疗效果，为过度治疗打开了方便之门。

21世纪初至现在是第二个阶段，循证医学强调在给患者做决策时，医生必须根据临床经验，在考虑患者不同的环境情况下，将证据和患者价值观及意愿相结合，即共同决策(shared decision making, SDM)。

在循证医学发展的第二阶段，对证据的单一评价模式加以修改，发表了“推荐意见的评定、发展和估价分级”(The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation，GRADE)。GRADE 对证据质量的评价，包括：①研究设计偏倚的危险性(研究强度和局限性)；②精确性、一致性(在不同的研究中，结果的变异程度)；③可应用性；④出版偏倚；⑤作用的大小；⑥剂量依赖效应。证据的可信度可以根据这几条标准上下浮动，如在单一评价模式属于B级证据的队列研究，符合上述标准的可升至A级证据，而RCT 和SR 如果不符合上述标准，证据等级可以降至B级或更低。除了质量评价，GRADE还关注与每个患者相关的重要结果的相对和绝对危险度。

GRADE在评价推荐意见时是全面的，包括①获利的大小程度；②坏处与负担；③证据质量(可信度)；④患者的价值观和意愿；⑤资源的使用：可行性、可接受性和对健康质量的影响。

10月24日，在海洋钻井公司举办的“企业开放日”活动中，新胜利五号钻井平台副经理袭润祥指着平台设备间里的一个大家伙告诉前来参观的记者说：“这是我们投入100多万元购置的一体化污水处理设备。平台上产生的污水通过不同的管道收集起来，经过处理达到国家排放标准后排海。连落在平台上的雨水我们也有专门的回收系统，不仅避免了雨水将平台上的污染物带进大海，也实现了雨水的循环利用。”至今，海洋钻井公司已累计投资千万元对所有钻井平台实施了“零排放”改造，效果显著。

因此，如果都用GRADE 评价得到的强推荐意见，一定是高质量的、有利于患者和合理使用资源的，就不会造成过度医疗和医生被狭持的情况。

陈世耀教授 医生看病就是一个循证临床实践的过程，整个诊疗过程都遵循着评估病人(assess)，提出临床问题(ask)，采集最佳证据(acquire)，评价证据(appraise)和应用于病人(apply)的5A规律。以往的证据更多的是依靠临床医生经验，循证医学则强调将最佳临床研究证据、临床医生经验和患者需求价值观结合起来进行临床决策。最佳临床证据的采集是临床决策的关键。在循证临床实践中，无论是诊断、治疗还是预防，均要优先考虑当前最佳的证据。任何证据使用前，必须经过严格地评价。最佳证据应具有真实性(validity)、重要性(importance)和适用性(applicability)三大特征。首先要将一个临床问题转换为合适的科学问题，进行文献检索，选择研究设计合理的临床研究证据，并进行评阅，选择适合于当前患者的临床最佳证据。

指南是在专家通过系统收集和科学评价证据基础上，提出的针对临床具体问题的通用处理意见，是指导临床实践的重要证据，在临床中起到不可或缺的作用，临床应用时更需要结合病人具体情况。指南存在着地区差异，一种疾病存在多种指南并存的情况，差异主要是因为指南所依据的原始研究证据结果的不同。临床医生应开展更多的本土临床研究，提供更多高质量的临床研究证据，制定符合本土情况的临床指南，指导临床实践。

指南或者其他的临床研究为临床医生提供了决策的证据，但在临床实践中应用证据时，临床医生要考虑临床研究结果是否真正有效，结果的大小如何，是否真正有临床意义，是否有人群代表性等。指南的实用性范围依赖于4个与病人相一致或抵触的因素，概括为潜在的4个B (负担Burden、利益Beliefs、协议Bargain、障碍Barriers)，应考虑按指南进行检查的验前概率，也必须避免强行对病人按照指南实施，因为具有特定危险因素的病人不可能与指南中设定的病人具有完全一样的利益价值，更应考虑实施指南时可能存在的障碍。同时要结合患者的情况进行个体化处理，准确的临床特征采集对临床决策至关重要。患者病情千变万化，临床医生需详细全面了解病史、体征、既往诊疗经过和病情的变化等，需要医生专业的医学素养和丰富的临床经验支持。患者的意愿也是临床决策中不能忽视的。中国疆土广阔，患者社会文化背景各异，临床医生在实践中需要更多的智慧去进行临床决策。比如一位素质主义者长期食素可能存在贫血，建议多吃肉可能就不太合适。还是那句话，循证决策需要将最佳临床研究证据、临床医生经验和患者需求价值观结合起来。

唐金陵教授 如果把证据称为“理”，证据以外可以影响决策的因素就是“情”。如果“理”是科学发现的客观事实，“情”就是人们如何利用这些事实的主观情感。临床决策，“情”与“理”缺一不可。

在20世纪90年代循证医学初期，人们对证据认识和重视不足，有必要强调证据在决策中的重要性。但在证据和指南几乎绑架了医学实践的今天，有必要重申情在决策中不可或缺的地位。

研究证明一个药物有效，这是“理”。“理”是中性的、稳定的，提供了决策选择的可能性。证据无疑应该渗透到人们的每一种决策，证据存在时，忽视证据是无知和不负责任的行为。但是，对循证医学的很多误解和误用，多是因为把证据就等同于行动，过度强调了证据在决策中的作用。人类可以造出原子弹，但有了原子弹不等于就应该去杀戮。这是决策中对情的忽视。

药有效，吃不吃？取决于“情”。“情”的核心是支撑人们行动抉择的价值观，价值观决定了人们的好恶和需要，对事物重要性和意义的判断，对有限资源(人、钱和时间)的分配意向等等。人和人的价值观常常不同，却没有严格的错对之分。结果是，面对中性不变的“理”(如有效的治疗)，因为“情”因人而异，不同的人会做出不同的抉择。循证医学实践的走样，也多因“情”的滥用和自作多情。忽视证据的存在是“情”的滥用；只认理不问人，违背当事人意愿的决策是自作多情。

降血压药物治疗100个高血压病人，5年内可预防4例心肌梗塞或脑卒中事件，费用不高，不良反应不大。很多癌症靶向治疗最好也只能延长生存几个月，但治疗1年多，常需花费100多万人民币。治还是不治？没有绝对正确的答案，依“情”而定，因人而异。

证据在决策中的作用就是告知真相，当证据被清楚地呈现出来时，它在决策中的全部作用就已经完成了。证据不会告诉你做不做、做什么，是人在做选择、做决策。

其实，证据也非完全无“情”。以治疗为例，为什么发明了一些治疗而不是另一些？为什么评估了一些治疗而不是另一些？为什么选用了有些结局而不是另一些？为什么发明了有些测量而不是另一些？为什么在这些人群评估而不是另一些？其实，科学探索真理中的每一步选择都有价值观的参与。

关于什么是疾病这个医学最根本的问题上，也不全是真理决定的，也有人情。高血压、高血脂、糖尿病的诊断切点应该放到哪里？多大的癌症才算是癌症？没有绝对的客观标准。疾病不是一个绝对客观、黑白分明的事实，如何定义疾病，经常也需要人的主观抉择。主观性介入的地方， 就是“情”之所系的地方。

由于不同人情的变化与不同，任何所谓国际共识和指南都是可被质疑的。合理的治疗就是在合适的地方，在合适的时间，由合适的提供者，给予病人可以承担并愿意接受的有效的治疗。合理就是既应依据于理，也应合乎于情。与指南恰好相悖，因为情，合理的治疗必然因人而异，只能是个体化的治疗。

为什么要讲合理医疗？因为有很多不合理的乱象。为什么已经循证了还有乱象？就是因为在科学探索中以及证据的应用中小视了情的作用，或是有人乱用了“情”。一切不合理的乱象背后经常有利益的影子。但无论如何，医学都不能丢掉初心：病人利益第一。

健康和生命太重要了，以至于不能把它作为商品来交易。像血液一样，医疗卫生服务太珍贵了，太紧要了，太容易腐败了，以至于不能交给市场。医学从来都不是简单的医学问题，也不能把它完全交给医者。只有这样，医学的路才不会走的太偏。

陈世耀教授 决策是人们为了解决当前所面临的问题而进行的计划或者方案选择并实施的过程。临床实践中，为解决患者的疾病诊断或者治疗问题所进行的各种选择即临床决策。科学的临床决策需要在权衡不同的治疗或诊断方案的风险(risks)和收益(benefits)后做出，也是更有利于患者的健康的决定。假设在急诊中遇到突发脐周疼痛并逐渐转移到右下腹部的患者，体检发现右下腹麦氏点压痛及反跳痛，诊断急性阑尾炎的概率多大？是否应该进行急诊手术？临床决策的依据是处理的利弊，如果好处多于坏处，选择治疗；相反，选择观察或者进一步检查。决策发生在临床处理的每一步，实际临床情况往往更加复杂多变，从诊断到治疗，都受到诊断试验的灵敏度、特异度，患者的一般状态改变、合并疾病改变，治疗的风险，治疗方案的有效性、安全性、易接受性和成本效果等影响，需要更审慎地应用决策分析的结论。

在临床研究中，往往更重视疗效、不良反应等临床结果评价，却忽视了经济学和社会学结果的评价；而在临床实践中，经济学和社会学的考量在临床决策中常常显得更重要。以健康检查为例，假设一项体检项目的假阳性率较高，那么进行这项检查的健康人会因此进入反复复查与随访，甚至接受了不必要的有创操作，并且带来巨大的社会经济负担。以治疗而言，都希望成本低、疗效好和不良反应少，但往往不能达到最低的成本获得最好的疗效，那么选择一个合适的界点就是临床医生需要关注的。从循证决策的角度来讲，还是通过上述的5A法则，先要对患者进行评估，同时考虑患者家庭经济实力、当地医保政策等；采集合适的经济学相关的临床研究证据，综合决定最佳治疗方案。目前，关于经济学和社会学评价临床的研究仍是少数，未来需要能够发起更多的相关研究。

王吉耀教授 学习循证医学必须认识以下3个观点：①临床实践应该基于能提供的最佳证据；②真实性是对证据的总体评价，而不是根据偏好选择有利于自己的证据；③临床决策必须考虑患者价值观和意愿，在患者所在的环境中做出决策。循证医学的落脚点是临床决策，决策时要寻找好的证据，决策者(医生)是为被决策者(患者)做决策，是使用证据的人，会不会用证据和如何用证据很重要。循证医学的核心是基于患者为中心的个体化临床决策。决策者要考虑证据，但不是唯证据论。

作为医生应该多思考，如果有人介绍某一种新药或者诊疗方法效果好，应该进一步了解其效果的大小、有没有不良反应、利与弊的大小、费用是多少、多付的费用是否带来足够大的效果。其实这些问题在循证医学应用证据时的注意点都已经提到。因此，按照循证医学理念做临床决策的话，能够减少过度医疗而不是像某些人说的是产生过度医疗的原因。

循证医学对现代医学的贡献是将医疗实践建立在科学的基础上；发展了复杂多层次的证据评定系统；发展了能产生可信赖的推荐意见的方法学；强调患者价值观及意愿在临床决策中的重要地位。循证医学还在继续发展，在新的形势下会遇到新的问题，例如如何评定大数据产生的证据、比较效果的研究、真实世界的研究、如何解决诊疗的不足、过度诊疗和研发共同决策工具等等，这些都有待于努力去解决，获得进一步的发展。

(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2017.03.001

王吉耀、陈世耀 复旦大学附属中山医院 上海，200032； 唐金陵 香港中文大学公共卫生及基层医疗学院流行病学部

王吉耀，E-mail：wang.jiyao@zs.hospital.sh.cn

2017-06-10

2017-06-20)