抗HER-2靶向治疗乳腺癌在研临床试验进展*

佟仲生

抗HER-2靶向治疗乳腺癌在研临床试验进展*

佟仲生

佟仲生教授，主任医师，硕士研究生导师，天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任。兼任中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员、中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委、中国老年协会老年肿瘤委员会乳腺癌专业组副主委、天津市抗癌协会临床化疗专业委员会主任委员、天津市医药学专家协会肿瘤专业委员会主任委员、天津医学会肿瘤学分会委员，主要从事乳腺癌综合治疗、抗肿瘤新药临床研究及肿瘤相关的转化性研究。担任《中国肿瘤临床》、《天津医药》、《中国综合临床》等期刊编委。目前承担多项国家级、市级重大专项课题研究，发表学术论文80余篇，主编论著1部，参与完成论著7部。

目前抗人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌临床研究关注不同机制下靶向药物的联合、靶向药物与内分泌治疗联合、双靶向药物与化疗药物联合，目的是为未来抗HER-2临床治疗指明方向。本文着重介绍国内外在研的Ⅱ～Ⅲ期临床试验，同时介绍有较好应用潜能的靶向药物，主要包括新型小分子靶向药物、单克隆抗体靶向药物、单克隆抗体偶联物、双靶点药物联合治疗、靶向药物联合内分泌治疗、靶向联合化疗、曲妥珠单抗皮下注射制剂、HER-2肿瘤疫苗等。

乳腺癌 靶向治疗 HER-2

随着分子生物学技术在乳腺癌研究中的广泛应用，乳腺癌的治疗已进入个体化、多学科综合治疗时代，不同类型的乳腺癌，治疗方式有所不同。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性乳腺癌靶向药物进入临床已有近二十年历程，其在新辅助、辅助，晚期一、二线治疗领域均取得卓越的成绩，明显延长了患者生存时间。目前，针对关键基因、各种信号通路、血管生成、细胞周期调控蛋白等方面仍在进行有益的探索［1-2］。以“HER-2阳性乳腺癌”作为关键词在“ClinicalTrials.gov”网站进行检索，显示正在开展的乳腺癌抗HER-2治疗临床研究有140余项，主要分布在北美（76项）、欧洲（40项）、东亚（26项）、南美（17项）、中东（5项）、太平洋地区（5项）、南亚（3项）等，其中中国地区承担16项，这些数据说明中国乳腺癌肿瘤协作组已经积极参与到国际性、多中心临床研究中，科研水平正在与国际接轨。目前，在抗HER-2研究领域中，除了继续开发不同靶点的分子靶向药物以外，临床研究更加注重不同机制靶向药物的联合、靶向药物与内分泌治疗的联合、双靶向药物与化疗药物的联合治疗，目的是为以后抗HER-2临床治疗的发展提供可预测的应用指明方向。本文着重介绍国内外在研临床试验，其中以介绍Ⅱ～Ⅲ期临床试验为主，同时对认为有较好发展潜质新靶点靶向药物也给予介绍。

1 新型小分子靶向药物

1.1 来那替尼（neratinib）Ⅰ～Ⅲ期临床研究

来那替尼作为一种不可逆的全酪氨酸激酶抑制剂，具有抗HER-1、HER-2和HER-4活性，降低HER-2受体自磷酸化作用。早期Ⅰ期剂量递增试验中，来那替尼最大耐受剂量240 mg，1次/d，连续21 d；Ⅱ期136例患者的临床试验中，来那替尼240 mg，1次/d，治疗既往应用过曲妥珠单抗的患者（n=7），缓解率为24%，未应用曲妥珠单抗的70例患者，总缓解率为56%，两组患者16周无进展生存期（progressire free survival，PFS）的比例分别为59%和78%，表现出较高的抗肿瘤活性［3］。在ExteNET的Ⅲ期临床试验入组的2 821例HER-2阳性乳腺癌患者中，在标准曲妥珠单抗辅助治疗结束后随机分为来那替尼组（240 mg，口服1次/d）和安慰剂组，治疗12个月。2年中期研究结果显示，HER-2阳性早期乳腺癌患者继续接受12个月来那替尼治疗后可延长无浸润性肿瘤复发生存率（IDFS）和导管原位癌无病生存期（DFS-DCIS）。最常见的不良反应是腹泻（3级以上占40%），5年IDFS和总生存期（overall survival，OS）值得期待。现仍在进行有益的临床探索［4］。

一项来那替尼联合卡培他滨对拉帕替尼联合卡培他滨既往接受二线以上治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌的临床研究［题目：A study of neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER-2+metastatic breast cancer who have received two or more prior HER-2 directed regimens in the meta⁃static setting（NALA）］入组时间：2013年3月至2016年3月。评价指标：PFS、OS、客观缓解率（objective response rate，ORR）、临床受益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）、安全性、生存质量（编号：NCT01808573）。

1.2 吡咯替尼（pyrotinib）Ⅱ期临床研究

吡咯替尼是我国自主研发的一种新型口服小分子酪氨酸激酶EGFR及HER-2不可逆的抑制剂，2015年ASCO会议上首次报告吡咯替尼Ⅰ期临床结果，在入选的36例HER-2阳性转移性乳腺癌患者中，剂量从80、160、240、320和400 mg递增，1次/d，每28 d为1个周期，结果显示吡咯替尼具有较好的耐受性，不良反应主要表现为腹泻（41.7%）、恶心（8.3%）、皮疹（8.3%）和口腔黏膜溃疡（8.3%），以1～2级为主。吡咯替尼在80～400mg获得ORR为47.2%，建议推荐吡咯替尼每天给药320～400 mg作为Ⅱ期临床的推荐剂量［5］。以下研究在Ⅰ期临床结果的基础上，正在开展随机、多中心Ⅱ期研究，为Ⅲ期临床提供依据。

一项吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨在既往接受蒽环、紫杉类或曲妥珠单抗的HER-2转移性乳腺癌临床研究（题目：A study of pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER-2+metastatic breast cancer who have prior re⁃ceived anthracyclin，taxane or trastuzumab），入组时间：2016年4月至2017年12月。评价指标：主要指标为不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、ORR；其次为PFS、疾病进展时间（TTP）、DoR（编号：NCT02422199）。

1.3 copanlisibⅠb/Ⅱ期临床研究

copanlisib作为可逆性小分子PI3K高度选择性抑制剂，本项研究是copanlisib联合曲妥珠单抗对HER-2阳性转移性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，探讨copanlisib最大耐受剂量等安全性指标。

Copanlisib联合曲妥珠单抗在HER-2阳性乳腺癌的Ⅰb/Ⅱ期临床研究（题目：PhaseⅠb/Ⅱ trial of co⁃panlisib in combination with trastuzumab in HER-2-positive breast cancer），入组时间：2016年4月至2020年10月。评价指标：Copanlisib最大耐受剂量、剂量限制毒性的发生率，临床受益率、24周的完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）及疾病稳定（stable disease，SD）。其次为不良反应、SAEs、OS、PFS等（编号：NCT02705859）。

1.4 ONT-380Ⅱ期临床研究

ONT-380是一种高活性的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂。2015年圣安东尼奥乳腺癌峰会上首次报道了Ⅰb期临床试验结果［6］，在纳入的33例HER-2阳性转移性乳腺癌患者（伴或不伴脑转移）单药ONT-380治疗后，19例（58%）临床受益，8例脑转移患者中，1例CR，2例PR，5例SD，ONT-380的不良反应较轻，主要是恶心、疲劳、腹泻、呕吐、血小板减少症等症状。以上Ⅰ期临床试验结果显示的疗效令人关注，特别对于HER-2阳性乳腺癌脑转移的初步结果值得期待。

针对不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌曲妥珠单抗联合卡培他滨加ONT-380或加安慰剂的随机、双盲、对照Ⅱ期临床研究（题目：Phase 2 randomized，doubleblinded，controlled study of ONT-380 vs placebo in combination with capecitabine and trastuzumab in patients with pretreated unresectable locally advanced or metastatic HER-2+breast carcinoma），入组时间：2015年12月至2019年4月。评价指标：独立评价PFS（脑转移与非脑转移）、研究者评价PFS、至脑转移进展时间、ORR、DoR、OS、耐受性（编号：NCT02614794）。

1.5 poziotinibⅡ期临床研究

poziotinib是一种阻断EGFR家族受体的新型、口服、泛HER抑制剂［7］。EGFR家族受体突变或过度表达/增殖与许多癌症相关，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、乳腺癌、胃癌等常常高表达。目前poziotinib已在EGFR突变的NSCLCⅡ期［8］、胃癌Ⅱ期［9］、头颈癌Ⅱ期开展临床研究。本项研究初步探讨poziotinib在HER-2阳性转移性乳腺癌的临床疗效和耐受性。

Poziotinib对既往接受抗HER-2治疗方案的HER-2阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究［（题目：A phase 2 study of poziotinib in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer（MBC）who have received prior HER-2 regimens for MBC］。入组时间：2016年2月至2019年4月。评价指标：ORR、AEs、SAEs、PFS、DoR、OS、TTP（编号：NCT02659514）。

2 单克隆抗体靶向药物

2.1 atezolizumab（抗PD-L1抗体）Ⅰb期临床研究

atezolizumab是一种全人源化单克隆抗体，靶向肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面PD-L1蛋白，通过抑制PD-L1，刺激T细胞激活［10］。目前，正在开展11项Ⅲ期研究，涉及36项临床试验，本项研究探讨atezolizumab针对HER-2阳性乳腺癌患者的药代动力学及安全性，为Ⅱ期临床提供合理使用剂量及安全性的评估。

针对HER-2阳性乳腺癌一项开放、双臂atezolizumab（抗PD-L1抗体）联合曲妥珠单抗、帕托珠单抗或联合TDM-1评价药代动力学和安全性的Ⅰb期开放临床研究（题目：A phaseⅠb，open-label，two-arm study eval⁃uating the safety and pharmacokinetics of atezolizumab（anti-Pd-L1 antibody）in combination with trastuzumab emtansine or with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER-2 positive breast cancer）。入组时间：2015年12月至2018年8月。评价指标：DLTs、AEs；患者抗治疗性抗体的疗效（anti-therapeutic antibody，ATA）、生命体征，心电图和实验室结果，完成治疗周期、剂量强度、atezolizumab最大血清浓度（Cmax）、最小血清浓度（Cmin）等药代动力学参数（编号：NCT02605915）。

2.2 pembrolizumab（MK-3475，抗PD-1抗体）Ⅰb/Ⅱ期临床

pembrolizumab（MK-3475，抗PD-1抗体）是一种高度选择性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型性抗体，通过T细胞阻断PD-1受体的负性免疫调节信号［11-12］。已经在恶性黑色素瘤、NSCLC、肾癌取得临床疗效，并获得美国FDA的认可，在乳腺癌领域也在进行初步临床观察，本项研究针对既往曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性乳腺癌临床疗效。此项结果将对PD-1抗体药物在HER-2阳性乳腺癌的临床应用产生深刻影响。

pembrolizumab联合曲妥珠单抗对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌Ⅰb/Ⅱ期疗效评价的临床研究（题目：A phaseⅠb/Ⅱtrial evaluating the efficacy of MK-3475 and trastuzumab in patients with trastuzumabresistant，HER-2-positive metastatic breast cancers），入组时间：2014年12月至2017年12月。评价指标：pembrolizumab联合曲妥珠单抗的临床推荐剂量、剂量限制性毒性、不良反应、疗效、耐受性，疾病控制率（disease controlrate，PCR）、TTP、PFS、OS等（编号：NCT02129556）。

2.3 durvalumab（MEDI 4736，抗PD-L1抗体）Ⅰb临床研究

durvalumab是一种新型的PD-L1抗体，基础研究发现对多种肿瘤细胞系有抑制作用，使得肿瘤细胞生长缓慢，甚至引起肿瘤细胞死亡，在动物实验中显示肿瘤缩小，与标准治疗相比是否一致需更进一步观察［13］。此项研究durvalumab对HER-2转移性乳腺癌进行合理剂量的探索。

既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌durvalumab（MEDI 4736）药代动力学Ⅰb临床研究［题目：A phaseⅠb pharmacodynamic study of dur⁃valumab（MEDI 4736）in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer（MBC）receiving trastuzumab］。入组时间：2016年4月至2017年12月。试验方法：计划入组22例，选择经病理组织学证实既往接受紫衫烷、曲妥珠单抗、帕托珠单抗治疗无效的、有可评价病灶的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，durvalumab治疗每3周1次，直至PD，联合曲妥珠单抗每3周1次，连续6个周期。评价指标：为Ⅱ期临床推荐合理的剂量，治疗相关的AEs、ORR、CBR（编号：NCT02649686）。

2.4 margetuximabⅢ期临床研究

margetuximab是一种Fc优化单克隆抗体，其以HER-2为靶点，早期Ⅱ期临床针对晚期二线以上难治复发的HER-2过表达的转移性乳腺癌41例患者，取得初步疗效［14］。

针对既往接受过抗HER-2治疗和全身化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌margetuximab联合化疗对比曲妥珠单抗联合化疗的随机、对照Ⅲ期临床研究［题目：A phase 3，randomized study of margetuximab plus chemotherapy vs trastuzumab plus chemotherapy in the treatment of pa⁃tients with HER-2+metastatic breast cancer who have received prior anti-HER-2 therapies and require systemic treatment（SOPHIA）］。研究时间：2015年7月至2018年5月。评价指标：独立单位影像测定PFS、ORR，研究者评价PFS（编号：NCT02492711）。

3 单克隆抗体偶联物MM-302Ⅱ～Ⅲ期临床研究

MM-302是一种曲妥珠单抗耦联聚乙二醇脂质体阿霉素的靶向-化疗药物耦联物，即有抗HER-2阳性细胞的靶向性，又有抗肿瘤细胞毒作用，理论上讲具备减毒增效的作用［15-16］。目前已完成Ⅰ期临床招募工作，Ⅱ～Ⅲ期正在进行，结果值得期待。

针对HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌MM-302联合曲妥珠单抗对临床医师选择的化疗方案联合曲妥珠单抗的随机对照研究（题目：MM-302 plus trastuzumab vs.chemotherapy of physician's choice plus trastuzumab in HER-2-positive locally advanced/meta⁃static breast cancer patients）。研究时间：2014年7月至2017年2月。评价指标：独立评价PFS，研究者评价PFS，OS、TTP、RR、DoR及MM-302药代动力学参数（编号：NCT02213744）。

4 双靶向药物联合内分泌药物

对于激素受体阳性HER-2阳性转移性乳腺癌，HER-2靶向治疗联合内分泌治疗已被证实有效，值得临床推荐［17-18］。以下两项研究主要针对激素受体阳性HER-2阳性转移性乳腺癌患者进行双靶向治疗联合内分泌治疗，在未来有可能改变激素受体阳性HER-2阳性乳腺癌的治疗策略［19-20］。

4.1 曲妥珠单抗+帕托珠单抗+内分泌药物Ⅲ期临床研究

针对HR阳性HER-2阳性转移性乳腺癌曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗加化疗或加内分泌治疗的临床研究（题目：Detect v/chevendo chemo-versus endocrine therapy in combination with dual HER-2-targeted therapy of trastuzumab and pertuzumab in patients with HER-2 positive and hormone-receptor positive metastatic breast cancer），计划入组270例，针对治疗不超过二线内的激素受体阳性HER-2阳性的转移性乳腺癌；随机分组为1组：曲妥珠单抗、帕托珠单抗联合多西紫杉醇或紫杉醇或卡培他滨或长春瑞滨；2组：曲妥珠单抗、帕托珠单抗联合氟维司群或依西美坦或来曲唑或三苯氧胺。研究时间：2015年1月至2021年9月。评价指标：AEs、ORR、脑转移事件数、生存质量、外周血循环肿瘤细胞（CTC）变化、DCR、PFS、OS（编号：NCT02344472）。

4.2 曲妥珠单抗+拉帕替尼+芳香化酶抑制剂（AI）Ⅲ期临床研究

一项比较拉帕替尼、曲妥珠单抗联合AI对比曲妥珠单抗联合AI对比拉帕替尼联合AI治疗既往接受过曲妥珠单抗和内分泌治疗的激素受体阳性、绝经后HER-2阳性转移性乳腺癌一、二线治疗的有效性及安全性Ⅲ期临床研究［题目：A phaseⅢtrial to compare the safety and efficacy of lapatinib plus trastuzumab plus an aroma⁃tase inhibitor（AI）vs.trastuzumab plus an AI vs.lapatinib plus an AI as 1st-or 2nd-line therapy in postmenopausal subjects with hormone receptor+，HER-2+metastatic breast cancer（MBC）who received prior trastuzumab and endo⁃crine therapies］，入组时间：2011年5月至2016年4月。评价指标：两组OS、PFS、有效率、TTP、DoR、6个月临床受益率、安全性、耐受性及肿瘤相关生物标记物的比较（编号：NCT01160211）。

5 新型曲妥珠单抗皮下注射制剂

曲妥珠单抗静脉注射剂型已经获得广泛使用和认同，近期Lacent期刊发表的关于曲妥珠单抗皮下注射剂型临床结果，与标准的曲妥珠单抗静脉治疗相比，曲妥珠单抗皮下注射治疗时间短，药代动力学和疗效等方面与静脉注射相比达到非劣效性结果，同时具有相似的安全性，为临床提供一个有效的替代治疗方式，既方便患者同时也节省了资源。曲妥珠单抗皮下注射剂型，可在2～5 min内完成皮下给药。欧盟近期将批准上市。以下两项正在进行的Ⅱ～Ⅲ期临床试验为皮下注射用曲妥珠单抗替代静脉用曲妥珠单抗临床观察，试验目的：1）分析比较患者使用皮下注射或静脉注射曲妥珠单抗的使用率及患者使用两种剂型的经验和偏好。2）评价早期乳腺癌新辅助化疗多西他赛+曲妥珠单抗皮下注射+帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗（T-DM1）疗效及安全性观察，本两项试验即能回答曲妥珠单抗皮下注射针剂的临床疗效，又能阐释T-DM1在新辅助化疗的地位，其结果将产生极大的临床反响［21-23］。

比较皮下注射用曲妥珠单抗与静脉注射用曲妥珠单抗治疗HER-2阳性进展期乳腺癌Ⅲ期临床试验［题目：A phaseⅢclinical trial to evaluate patient's preference of subcutaneous trastuzumab（SC）versus intravenous（Ⅳ）administration in patients with HER-2 positive advanced breast cancer］，研究时间：2013年9月至2016年5月。评价指标：患者使用皮下注射或静脉用曲妥珠单抗的使用率。分析患者使用两种剂型经验和偏好（编号：NCT01875367）。

HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效指导（题目：Neoadjuvant response-guided treatment of HER-2 positive breast cancer），研究时间：2014年11月至2017年12月。评价指标：术后病理学疗效，术前18周疗效评价，治疗至手术时间，其次新辅助治疗期间的临床及影像学疗效，钼靶、B超、定期MRI的疗效评定。随访至60个月的无病生存率（disease-free survival，DFS）、OS，治疗相关不良反应发生率、生存质量、保乳手术的比例、手术类型。其他观察指标包括早期乳腺癌细胞毒性及靶向药物所致肿瘤的形态学、功能及生物学特征的变化（编号：NCT02568839）。

6 新型乳腺癌HER-2疫苗（nelipepimut-S）

nelipepimut-S属于乳腺癌肿瘤相关抗原，可以被肿瘤特异性CTL所识别，曲妥珠单抗就像疫苗的引物，刺激CD4+T细胞以释放抗击癌细胞的物质并激活抗体反应，让疫苗更加有效。作为为数不多正在研发中的乳腺癌疫苗，nelipepimut-S已被证实是安全有效的多肽疫苗，能降低57%乳腺癌的复发率。在一项Ⅱ期190例HER-2阳性乳腺癌随机试验的结果看，接受疫苗组患者的无病生存率DFS为88%，对照组为81%。此结果表明，乳腺癌疫苗治疗能降低37%的相对复发风险［24］。

针对高危HER-2阳性乳腺癌患者接受nelipepimut-S+GM-CSF（NeuVaxTM）+曲妥珠单抗联合免疫治疗Ⅱ期临床研究［题目：PhaseⅡtrial of combination immuno⁃therapy with nelipepimut-S+GM-CSF（NeuVaxTM）and trastuzumab in high-risk HER-2+breast cancer patients］，研究时间：2014年10月至2019年10月。评价指标：PFS、DRFS、局部及全身毒性等（编号：NCT022976980）。

抗HER-2靶向治疗已经带给HER-2阳性乳腺癌患者卓越的临床疗效，上述在研项目旨在于原有基础上提高疗效或方便使用，进一步提升治疗水平。

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（2017-02-03收稿）（2017-03-09修回）

（编辑：郑莉 校对：孙喜佳）

Clinical research progress on treatments for HER-2-positive breast cancer

Zhongsheng TONG

Zhongsheng TONG;E-mail:tongzhongsheng@tjmuch.com

For HER-2 positive breast cancer,HER-2-targeted agents combined with agents that target downstream signaling or alternative pathways,and endocrine therapy has been investigated in clinical settings.This paper focuses on studies involving phaseⅡand phaseⅢclinical trials for new targets with enhanced clinical applications,including novel small molecular targeting agents,monoclonal antibodytargeted drugs,monoclonal antibody conjugates,dual target drug combination therapy,drug targeting combined with endocrine and targeted chemotherapies,trastuzumab subcutaneous injection,and HER-2 tumor vaccine.

breast cancer,targeted therapy,human epidermal growth factor receptor-2

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.115

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，乳腺癌防治教育部重点实验室（天津市300060）

*本文课题受国家科技支撑计划项目（编号：2015BAI12B15）资助

佟仲生 tongzhongsheng@tjmuch.com

Internal Medicine Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China

This work was supported by The National Science and Technology Pillar Program(No.2015BAI12B15)