帕洛诺司琼预防手术后恶心呕吐的研究进展

尹 琼，陈晓燚，岳慧杰，黄晓晖

(东部战区总医院药理科，南京 210000)

术后恶心呕吐(postoperative nausea and vomiting)是常见的术后并发症，定义为术后24 h内发生的恶心和/或呕吐，而术后24 h之后发生的呕吐为迟发性呕吐。术后恶心呕吐在正常人群中的发病率为30%～40%，在某些高危人群中高达53%～72%[1]。术后恶心呕吐可导致食管撕裂、伤口裂开、电解质紊乱、吸入性肺炎、皮下气肿或气胸等严重并发症[2]，还会让患者产生明显不适，严重影响术后恢复，降低临床治疗满意度。因此，如何有效预防术后恶心呕吐具有重要的临床意义。目前，临床上常用5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受体拮抗剂，如托烷司琼、格拉司琼、昂丹司琼等进行术后恶心呕吐的预防。

帕洛诺司琼是2003年上市的第二代5-HT3受体拮抗剂，最先用于预防化疗引起的恶心、呕吐，后被广泛用于预防术后恶心呕吐。2008年美国FDA新修订的帕洛诺司琼说明书中增加用于预防术后恶心呕吐的适应证。《2017版中国麻醉学指南与专家共识》中提出，可应用5-HT3受体拮抗剂如帕洛诺司琼进行术后恶心呕吐的预防和治疗。本文就5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼在术后恶心呕吐预防中的应用进行综述。

1 药理作用

1.1 作用机制 帕洛诺司琼是第二代新型长效的5-HT3受体拮抗剂，分子式为C19H25ClN2O，易溶于水。不同于以吲哚环为母核的第一代5-HT3受体拮抗剂的结构式，帕洛诺司琼是以苯并异喹啉环为母核[3]。由于化学结构独特，帕洛诺司琼可通过竞争性抑制和变构抑制两种方式作用于5-HT3受体，产生正协同效应，抑制消化道黏膜中传入神经末梢的5-HT3受体，阻断刺激信号由神经传递到呕吐中枢，减少对呕吐中枢的刺激，降低恶心呕吐的发生率[4]。

1.2 作用特点 帕洛诺司琼非吲哚类的三环结构增强了其分子刚性，提高了对5-HT3受体的特异性结合力及选择性亲和力，而与其他受体几乎无结合，其与5-HT3受体的亲和力是第一代5-HT3受体拮抗剂的30～100倍。帕洛诺司琼与5-HT3受体结合后，会引发变构效应，诱发受体内陷，使受体结合位点减少54%，因此即使帕洛诺司琼与5-HT3受体分离后仍可长时间发挥受体抑制作用。另有研究证实，帕洛诺司琼通过诱导5-HT3受体内陷，从而导致受体长期失活，且阻断钙离子内流，延长动作电位持续时间[5-6]，发挥长效止吐作用。

2 药动学

在健康受试者和癌症患者中静脉给予帕洛诺司琼后，血药峰浓度(cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)在0.3～90 μg/kg的剂量范围内呈剂量相关性。12例健康受试者单次静脉注射0.5 mg帕诺洛司琼后，cmax为(5.58±2.66) ng/ml，平均AUC为(47±16) ng·h·ml-1[7]。帕洛诺司琼的表观分布容积为(8.3±2.5) L/kg，血浆蛋白结合率为62%，经多种途径代谢，主要代谢酶为CYP2D6，CYP3A4和CYP1A2也参与其代谢。帕诺洛司琼主要经肾脏消除，平均终末清除半衰期约为40 h。接受腹部手术或子宫切除术的患者静脉滴注帕洛诺司琼后，其药动学特征与癌症患者相似。帕洛诺司琼除了可以静脉给药外，还可口服给药，口服吸收良好，生物利用度高达97%。

3 临床应用

3.1 剂量选择 美国门诊麻醉学会(Society for Ambulatory Anesthesia)在2014年发布的《术后恶心呕吐管理指南》中指出，在诱导麻醉时推荐静脉给予0.075 mg帕洛诺司琼预防术后恶心呕吐，证据等级2A。根据成人术后恶心呕吐风险评估模型(即Apfel简化评分系统)，确定以下4个因素为术后恶心呕吐的预测因素：女性、不吸烟、有术后恶心呕吐或晕动症病史、术后应用阿片类药物，具备 0、1、2、3、4个预测因素的患者发生术后恶心呕吐的概率分别为10%、20%、40%、60%和80%。对于术后恶心呕吐高风险患者，建议预防性治疗采用联合治疗(≥2种干预措施)和/或多模式治疗[8]。Kovac等[9]对574例接受腹部或妇科腹腔镜手术的不吸烟、具有术后恶心呕吐病史或晕动症病史的高危患者开展了随机、双盲、安慰剂对照的研究，设置帕洛诺司琼低、中、高剂量(0.025、0.05、0.075 mg)组和安慰剂组，分别在诱导麻醉前静脉给药。结果显示，单次静脉注射0.075 mg帕洛诺司琼可显著降低患者术后0～24 h的恶心呕吐发生率，降低恶心的程度，并且明显降低因术后恶心呕吐导致患者机体功能障碍的发生率。殷刚等[10]对330例行择期手术且具有2个以上恶心呕吐预测因素的患者进行多中心、随机、双盲双模拟、安慰剂对照、多剂量平行组的研究，设置生理盐水对照组、帕洛诺司琼高剂量(0.15 mg)试验组和低剂量(0.075 mg)试验组。结果显示，高剂量与低剂量帕洛诺司琼预防术后恶心呕吐的疗效相当，3组患者的安全性指标差异无统计学意义，考虑到用药经济性，推荐临床剂量为0.075 mg。

3.2 在妇科手术中的应用 术后恶心呕吐是多因素相关的并发症，在与患者自身有关的因素中，女性为术后恶心呕吐最强的预测因素，成年女性发生术后恶心呕吐的风险较男性增加2～4倍[11]。Sushma等[12]对70例行妇科手术的女性患者进行了一项随机、双盲、前瞻性试验，研究帕洛诺司琼与安慰剂相比，预防在脊髓麻醉下接受大型妇科手术患者术后恶心呕吐的疗效。结果显示，与安慰剂相比，单次静脉给予0.075 mg帕洛诺司琼能显著减少脊髓麻醉下接受妇科手术女性患者术后24 h内的呕吐发生率。帕洛诺司琼组在0～6 h未发生恶心呕吐的比率为82.9%，安慰剂组为45.7%(P<0.001)，术后24 h帕洛诺司琼组发生恶心呕吐的比率为74.3%，安慰剂组为37.1%(P<0.002)。

3.3 在腹腔镜手术中的应用 近年来腹腔镜手术发展迅速，但腹腔镜手术伴发的术后恶心呕吐发生率却一直居高不下，腹腔镜胆囊切除术的术后恶心呕吐发生率达53%～72%[13]，明显高于术后恶心呕吐在全部住院手术患者中的总体发生率(20%～37%)[14]。有研究对腹腔镜胆囊切除术后恶心呕吐的影响因素进行研究，多因素Logistic回归分析显示，女性(OR=2.910)、自主呼吸恢复时间长(OR=4.419)、术中气腹压≥14 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa，OR=3.394)、不吸烟(OR=0.443)、有晕动症病史(OR=3.377)是腹腔镜术后发生恶心呕吐的独立危险因素(P<0.05)[14]。因此，对于行腹腔镜手术的患者，尤其是具有上述危险因素的患者，有效预防术后恶心呕吐至关重要。Gupta等[15]对120例接受腹腔镜胆囊切除术的患者进行了一项前瞻性、双盲研究，比较静脉注射帕洛诺司琼、昂丹司琼和格拉司琼对全身麻醉术后恶心呕吐的预防效果。患者在诱导麻醉前分别静脉注射帕洛诺司琼0.075 mg、昂丹司琼4 mg或格拉司琼2 mg。结果显示，30%的昂丹司琼组患者、55%的格拉司琼组患者和90%的帕洛诺司琼组患者术后12 h内未发生恶心呕吐，3组患者其他药品不良反应(ADRs)发生率无显著性差异，表明帕洛诺司琼0.075 mg用于预防术后恶心呕吐的效果显著优于昂丹司琼4 mg或格拉司琼2 mg。

3.4 与糖皮质激素联合应用 尽管地塞米松等糖皮质激素已被广泛用于术后恶心呕吐的预防，也显示了明确疗效，但其作用机制尚未完全阐明。已知糖皮质激素对中枢和外周5-HT的产生和释放均有抑制作用，可降低5-HT作用于血液和肠道化学感受器的最低有效浓度[16]。在Cho等[17]进行的一项随机、双盲、对照研究中，以手术后使用静脉自控镇痛泵的患者为研究对象，比较了单独使用帕洛诺司琼和帕洛诺司琼+地塞米松联合用药预防术后恶心呕吐的疗效。将202例接受上肢手术的患者随机分为P组(单独使用帕洛诺司琼)和PD组(帕洛诺司琼+地塞米松联合用药)，P组患者静脉注射帕洛诺司琼0.075 mg，PD组患者静脉注射帕洛诺司琼0.075 mg和地塞米松8 mg。结果显示，术后0～48 h内PD组的恶心呕吐发生率明显低于P组(61.5%vs77.1%)。

国内外指南也指出，对于术后恶心呕吐的高风险患者推荐进行联合治疗，其中包括5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的联合应用[8]。基于这一观点，目前止吐药物的联合应用正越来越多地被接受，但是也有研究得出不一样的结论。孔翔等[18]研究发现，单用帕洛诺司琼能有效降低术后恶心呕吐的发生率，一定条件下联用地塞米松可进一步增强其疗效；但对接受长时程手术的女性患者术后恶心呕吐发生情况进行亚组分析时发现，帕洛诺司琼联合地塞米松与单用帕洛诺司琼相比，疗效的差异无统计学意义，而女性为术后恶心呕吐最强的预测因素，此时联用地塞米松的优势消失。此外，联用糖皮质激素可能会导致ADRs发生率增加。因此，对于术后恶心呕吐是否应该联用糖皮质激素还需进一步的临床研究证实。

3.5 在儿童中的应用 虽然FDA仅批准帕洛诺司琼用于成人术后恶心呕吐的预防，但已有研究表明，帕洛诺司琼用于预防儿童患者术后恶心呕吐也十分有效。Cihangir等[19]观察了150例接受斜视矫正术的患儿，发现麻醉手术前静脉注射0.5、1.0、1.5 μg/kg的帕洛诺司琼均能显著降低患儿术后恶心呕吐的发生率，且ADRs的发生率无明显增加。术后恶心呕吐的危险因素研究发现，儿童患者的手术类型是可能的危险因素之一，其中包括斜视矫正手术、疝修补术、睾丸固定术、扁桃体摘除术[20]。因此，帕洛诺司琼有望成为预防儿童患者术后恶心呕吐的有效药物之一，但其安全性尚需进一步研究证实。

4 安全性

帕洛诺司琼最常见的ADRs为便秘、肝酶短暂升高、头痛等。5-HT3受体拮抗剂的常见ADRs还包括引起间歇性心动过缓、心动过速、Q-T间期延长等[21]。Stoltz等[22]对健康的美国和日本受试者静脉注射帕洛诺司琼的安全性和耐受性进行了评估，在一项随机、双盲对照临床试验中，分别给健康的美国和日本受试者静脉注射递增剂量的帕洛诺司琼，剂量范围为0.3～90 μg/kg。结果显示，接受帕洛诺司琼的受试者报告的所有药品不良事件为轻度至中度，且大多数与研究药物无关，也不需要治疗；研究没有发现剂量相关的药品不良事件发生率增加，接受帕洛诺司琼与安慰剂治疗的受试者之间药品不良事件发生率及严重程度相似，无显著性差异。因此，帕洛诺司琼的安全性良好，且针对老年患者、肝肾功能不全患者均无需调整给药剂量；但基于其他5-HT3受体拮抗剂的使用信息，对于使用延长Q-T间期的药物(如蒽环类药物)以及患有可能发展为Q-T间期延长疾病(如电解质异常)的患者应慎用帕洛诺司琼。同时，有文献报道了使用帕洛诺司琼进行术后恶心呕吐预防时发生严重超敏反应的病例[23]，因此临床医师应该意识到患者使用帕洛诺司琼有发生严重ADRs的可能性。

5 小 结

术前应用止吐药可以降低术后恶心呕吐的发生率。帕洛诺司琼作为一种新型5-HT3受体拮抗剂，半衰期长、作用持久，在麻醉术前静脉注射给药能有效降低术后恶心呕吐的发病率，且安全性良好。与第一代5-HT3受体拮抗剂相比，帕洛诺司琼在疗效和安全性上有明显优势。但是关于帕洛诺司琼预防术后恶心呕吐的用药剂量、疗程、联合用药等方面，仍需进一步研究。