血小板输注治疗对抗血小板药物脑出血患者围手术期出血的预防☆

邱伟智王佳音黄金钟○☆

血小板输注治疗对抗血小板药物脑出血患者围手术期出血的预防☆

邱伟智*王佳音*黄金钟*○☆

目的探讨在血栓弹力图（thromboelastography,TEG）指导下血小板输注治疗对口服抗血小板药物脑出血患者围手术期出血情况及输血量的影响。方法回顾性分析30例行急诊手术治疗的抗血小板药物基底节区脑出血患者，其中12例行血小板输注，比较在TEG指导下有无输注血小板治疗对术中、术后出血量及输血量的影响。结果术前两组病例凝血常规检查在正常范围，但血栓弹力图提示血小板功能过度抑制（血小板抑制率>90%），比较两组病例术中出血量（t=-3.998,P=0.008）、输血总量（Z=-3.245,P=0.001）、术后血肿残余量（t=-2.909,P=0.043）、引流量（t=-8.790,P=0.041），提示差异有统计学意义。输血小板组1例，未输血小板组4例行二次手术，两者比较无统计学意义（χ2=1,P=0.317）。结论TEG检测指标能够更全面准确地评估患者术前凝血功能,研究提示术前血小板输注，一定程度上改善抗血小板治疗后脑出血患者术中、术后出血情况，减少输血量。

血栓弹力图抗血小板治疗阿司匹林氯吡格雷凝血功能自发性脑出血血小板输注

【Key words】Thromboelastography Antiplatelet therapy Aspirin Clopidogrel Coagulationstatus Spontaneous cerebral haemorrhage Platelet transfusion

随着缺血性心脑血管疾病的发生率逐年升高。抗血小板药物治疗作为心脑血管疾病的一、二级预防普遍应用于临床，一方面有效地减少了缺血性疾病的发生,但过度抑制血小板功能致脑出血风险增加，同时也增加了患者治疗过程中再出血的风险[1]。口服抗血小板药物引发颅内出血比其他类型的颅内出血年发生率增加6.7～11.0倍,且死亡率>50%[2]。目前对于抗血小板治疗相关脑出血的治疗难点主要集中于术中止血困难及术后易再出血，国内外学者对于预防性术前血小板输注治疗仍存在争议。本文回顾性分析福建医科大学附属第二医院神经外科从2014年1月1日至2016年11月1日收治的口服抗血小板药物后基底节区脑出血并行急诊手术治疗病例30例，其中术前输注血小板治疗12例。希望通过对比分析来探讨血栓弹力图指导下的血小板输注治疗对抗血小板后脑出血术中出血量、止血难度及术后再出血的影响情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择福建医科大学附属第二医院神经外科从2014年1月1日至2016年11月1日收治的抗血小板治疗后基底节区脑出血并行急诊手术治疗病例30例。纳入标准：①年龄18～80岁；②CT平扫证实为基底节区脑出血，血肿量>30mL，入院后患者意识障碍呈进行性加重，急诊行开颅血肿清除术；③第一次出血，既往未发生颅内出血；④脑出血之前有明确口服抗血小板药物病史，如单一阿司匹林或联合氯吡格雷，服药时间>7 d；⑤术前行血栓弹力图（thromboelastography，TEG）检测，花生四烯酸途径诱导的血小板抑制率（arachidonic acid，AA%）>90%，二磷酸腺苷途径诱导的血小板抑制率（adenosine diphosphate，ADP%）>90%，二磷酸腺苷途径诱导的血块最大直径（MAADP）<31mm[3]。排除标准：①出血原因为脑外伤、动静脉畸形、烟雾病、特发性血小板减少性紫癜、血友病等导致者；②TEG检测前使用过华法林等抗凝药物；③肝功能原发性损害或长期酗酒者，以及有严重的内科疾病者；④以前有血小板输注不良反应者。纳入患者30例，依有无输血小板分为输血小板治疗组（A组12例）及未输血小板组（B组18例）。输血小板治疗组（A组）12例，其中男11例，女1例。未输血小板组（B组）18例，其中男12例，女6例。

1.2 TEG检查方法仪器采用西芬斯（CFMS）血栓弹力图仪[4]。参数如下：①反应时间（reaction time, R）；②血块形成时间（speed of clot strengthening，K）；③Angle角；④最大振幅（maximum amplitude，MA）；⑤EPL；⑥LY30；⑦花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径诱导的血小板抑制率、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）途径诱导的血小板抑制率。根据文献报道[5]将阿司匹林（AA抑制率）＜50%和氯吡格雷（ADP抑制率）＜30%，分别定义为阿司匹林和氯吡格雷的低反应性。

依据以往研究结果，分析术前血栓弹力图中血小板图结果：当AA抑制率>90%，ADP抑制率> 90%,MAADP<31mm，药物高反应性（出血风险增高）。当AA抑制率在50%～90%之间，ADP抑制率在30%～90%之间,MAADP 31～47mm之间，为理想药效。当AA抑制率<50%，ADP抑制率<30%, MAADP>47mm发生血栓事件的风险增高[3]。

1.3 血小板输注所收集的30例口服血小板后脑出血患者中，TEG检查提示所有患者MAADP在2.7～29.8 mm之间，血小板功能抑制率均大于90%，依既往文献资料提示存在高出血风险[3]，有输血小板指征。但由于血源紧张，以及家属对输血风险的担忧，仅有12例患者，在签署血小板输注治疗同意书后，严格按照输血规范予输注一定量的新鲜冰冻单采血小板，并在输注完成后1 h复查TEG，其MAADP值接近抗血小板药物的理想药效范围（31～47mm）。

1.4 手术治疗所有患者所行血肿清除术术式与一般类型高血压脑出血相类似,在全麻下进行，通过显微镜直视下吸除绝大部分血肿,采用双极电凝、止血纱布及明胶海绵止血。皮下引流管于术后2～3 d拔除。

1.5 评价指标①术中出血情况；②输血量；③术后24 h内复查头部CT计算颅内血肿残余量;④术后引流量；⑤二次手术情况。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0进行分析。根据资料性质，将性别、血肿位置等计数资料进行χ2检验，而年龄、出血量、引流量等计量资料以（±s）表示，进行t检验，术中输血总量用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 输血小板治疗组与未输血小板组之间基本情况对比由表1中所示，输血小板治疗组（A组）12例，未输血小板组（B组）18例，两组年龄、性别（χ2=2.516,P=0.113）、血肿位置（χ2=1.531,P= 0.216）、有无破入脑室（χ2=0.556,P=0.456）、血小板、血红蛋白、PT、APTT、Fib、收缩压、舒张压、术前血肿量进行对比，无统计学意义（P>0.05）。

2.2 治疗结果所纳入30例患者中合并冠脉支架植入术10例。MAADP<20mm有13例。MAADP>20mm有17例。由表2可见，有无输血小治疗两组术中出血量（t=-3.998,P=0.008）、输血总量（Z=-3.245,P=0.001）、术后血肿残余量（t=-2.909,P= 0.043）、引流量（t=-8.790,P=0.041）的比较，差异有统计学意义。未行血小板输注治疗者，术后因再出血行二次手术者4例，而行血小板输注治疗组仅1例行二次手术。两组病例间二次手术情况（χ2=1.000，P=0.317）比较差异无统计学意义。

3 讨论

抗血小板药物目前已被广泛应用于心脑血管疾病的一、二级预防，但由于抗血小板药物反应个体差异，同时临床上对抗血小板治疗效果的评价尚未形成规范，常出现血小板功能过度抑制，导致脑出血风险增加。THOMPSON等指出服用抗血小板药物后脑出血其脑出血死亡率增加27%[6]。

抗血小板治疗后脑出血患者，在发病后短时间内即可出现颅内大量血肿，急需迅速完成手术来挽救生命。而此时功能不全的血小板，明显增加了手术中止血难度，甚至易出现致命的大出血。因此是否能在短时间内快速逆转受抑制血小板的功能成为抗血小板治疗后脑出血治疗的重点，由于常见的阿司匹林及氯吡格雷等抗血小板药物，对血小板功能的抑制是不可逆的[7]，ANDREW等[8]发现出血早期予血小板输注治疗可改善血小板活性。脑出血患者经输注血小板治疗后其最终的血肿量更小且出血后3个月的预后更好[8]。我国临床输血技术规范也明确指出如术中出现不可控渗血确定血小板功能低下，可输血小板治疗。

然而另一项研究提示血小板输注虽可减少其他系统器官出血，但对于防止颅内血肿扩大及改善脑出血的预后无明显帮助[9]。近期一项包括近200名参与者的多中心随机对照研究，显示血小板输血治疗似乎增加抗血小板治疗后颅内出血的急性死亡风险。但同时该研究作者自述研究也存在样本量较小，且很少医院能对血小板功能进行测试，无法确定治疗过程中血小板实际功能情况。是否存在血小板过度抑制，以及血小板输注后血小板功能恢复情况，都无法描述[10]。另外时间可能是血小板输注在脑出血治疗过程中有效性的关键。因为大部分脑出血患者发生血肿扩大多是发生在出血的6 h内[11]。

表1 两组病例一般临床资料比较

表2 两组病例间出血情况及输血量比较

本研究努力克服以往研究中存在对血小板功能检测不确定性而导致研究结果偏倚的缺点。依靠血栓弹力图能够迅速而准确的反应血小板功能，并可以监测出传统凝血检查检测不出的凝血异常[12]这个特点。术前准确评估研究对象的血小板功能，本研究也证实口服抗血小板药物脑出血患者存在明显血小板功能过度抑制，入组病例均发现AA抑制率及ADP抑制率>90%。12例血小板功能抑制率超过90%的脑出血患者在签署输血同意书后予输注血小板治疗，并再次经TEG检查明确输注血小板后患者血小板功能恢复情况。通过对比两组病例的术中出血量、输血量、术后引流量及术后再出血量，发现血小板输注治疗后降低了术中止血难度，并减少术中出血量、输血量及术后后再出血概率，两组间的比较有统计学意义（P< 0.05）。以上结果提示术前有针对性的预防性输注血小板治疗，一定程度上可改善抗血小板治疗后脑出血患者的术中易出血的情况，减少致命性大出血的发生。然而二次手术发生率对比，两组病例间比较无统计学差异（P>0.05），考虑一方面可能病例数仍较少，需要扩大样本量；另一方面抗血小板治疗后脑出血患者体内的抗血小板药物浓度短时间内可能仍较高，对新输注血小板功能仍有一定的抑制作用。

TEG检查对患者血小板功能的准确评价，也为个体化血小板输注治疗提供了可能。可减少了不必要的血小板输注的浪费，并能指导临床医师及时纠正脑出血患者术中、术后存在的血小板功能异常。同时也有助于提高手术后重启患者抗血小板治疗的安全性及时效性[13]。但是由于本研究病例均为手术患者，因此对于血栓弹力图指导下的血小板输注治疗能否降低抗血小板治疗后脑出血患者内科保守治疗再出血风险，仍需进一步研究。

由于目前全国血源日趋紧张，急诊手术对新鲜血小板的获得仍有一定困难，这也是造成本研究病例相对较少的原因之一。此外，血小板促炎作用和输血可能增强血管渗透性[10]。寻找新的可逆性抗血小板药物，它具备快速抑制血小板聚集的功能，同时也可以按需求迅速且有效的逆转血小板功能。这是解决抗血小板治疗后脑出血的另一个努力方向。

综上所述，根据已有的结果，提示血栓弹力图辅助下的血小板输注治疗，可改善抗血小板治疗后脑出血的术中止血难度，减少术后再出血风险。但本研究仍存在一定局限性。首先，研究中部分患者同时存在服用两种抗血小板药物，这会干扰到阿司匹林对围手术期出血量的评估。其次，本研究是单中心、回顾性的，不同患者的年龄、合并症、术前状况、手术医师水平等因素都会产生偏倚，而缺乏多中心、前瞻性、随机对照研究的全面性和严谨性。另外我们只是对比患者入院时血压的一致性，而未对多个时间点的血压进行对比，血压的控制可能与血肿大小、出血情况有关，需要我们进一步研究，同时对于术后随访情况仍需要进一步收集对比。

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Platelet transfusion prevents the perioperative bleeding in patients w ith antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.

QIUWeizhi,WANG Jiayin,HUANG Jinzhong.Department of neurosurgery,The second affiliated hospital of Fujian medical university.No．34 north zhongshan Road,Quanzhou 362000,China．Tel:0595－26655128．

Objective To explore the application value of thromboelastography(TEG)in perioperative evaluation of patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.We aimed to investigate whether platelet transfusion,compared with standard care,reduced bleeding in patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.Methods A retrospective analysis of clinical data was conducted in 30 patients(12 patients receiving platelet transfusion)with antiplatelet therapy-associated basal ganglia hemorrhage who underwent emergency surgery.TEG was used to evaluate the intraoperative bleeding,postoperative bleeding and transfusion treatment.Results The routine coagulation test was in the normal range in the two groups.However,TEG showed that the platelet function was excessively inhibited in patients with antiplatelet therapy before spontaneous cerebral hemorrhage(Platelet inhibition rate> 90%).There were significant differences in the intraoperative blood loss(t=-3.998,P=0.008),total transfusion volume (Z=-3.245,P=0.001),postoperative hematoma volume(t=-2.909,P=0.043)and lead volume(t=-8.790,P=0.041)between two groups(P<0.05).One case from platelet transfusion group,and 4 cases from no-platelet transfusion group

a second surgical operation.However,the difference was not statistical significant(P=0.317).Conclusion TEG can effectively assess the preoperative coagulation status in the patients with spontaneous cerebral haemorrhage after antiplatelet therapy.Platelet transfusion can reduce intraoperative and postoperative bleeding,decrease blood transfusion in the patients with antiplatelet therapy-associated cerebral hemorrhage.

R651

A

2017-02-26）

（责任编辑：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.05.002

☆泉州市科技计划项目（编号：2016Z049）

*福建医科大学附属第二医院福建医科大学附属第二临床学院（泉州362000）○☆

（E-mail:wzhq0611@163.com）