垂体后叶素联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血临床效果的Meta分析

蔡艳萍++薛顺和

[摘要] 目的 系統性评价垂体后叶素联合奥曲肽对肝硬化上消化道出血的疗效。 方法 系统检索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science和万方、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库中关于垂体后叶素联合奥曲肽治疗上消化道出血临床效果的文献，检索词包括“垂体后叶素、奥曲肽、上消化道出血”，检索时限均从建库截至2016年7月。由2名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并评价质量后，采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。 结果 最终纳入7项随机对照实验，共658例患者，其中实验组337例，对照组321例。Meta分析结果显示：实验组总有效率明显高于对照组，而止血时间明显短于对照组，且差异均有统计学意义（MD = 7.33，95%CI：3.83～14.03，P < 0.01；MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P < 0.01）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 与单独使用奥曲肽相比，垂体后叶素联合奥曲肽治疗上消化道出血能明显提高总有效率，缩短止血时间。

[关键词] 垂体后叶素；奥曲肽；上消化道出血；Meta分析

[中图分类号] R573.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0119-04

1.College of Nursing， Weinan Vocational and Technical College， Shaanxi Province， Weinan 714000， China； 2.Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Yan'an University， Shaanxi Province， Yan'an 716000， China

[Abstract] Objective To systemically review the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of liver cirrhosis with upper gastrointestinal hemorrhage. Methods The literatures about the efficacy of hypophysin combined with Octreotide in the treatment of upper gastrointestinal hemorrhage were searched systemically in the database of PubMed， The Cochrane Library， Web of Science and WanFang， CNKI， CBM and VIP， the search words included "hypophysin， Octreotide， upper gastrointestinal hemorrhage"， the retrieval time limit was from the establishment of database to July 2016， 2 reviewers independently screened literatures according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data， and assessed the risk of bias of included studies. Then Meta-analysis was performed using RevMan5.2 software. Results A total of 7 RCTs involving 658 patients were included， including 337 cases in the experimental group and 321 cases in the control group. The results of Meta-analysis showed that the total effective rate of experimental group was higher than that of the control group， the hemostatic time was shorter than that of control group， the differences were all statistically significant （MD = 7.33， 95%CI： 3.83-14.03， P < 0.01； MD = -8.57， 95%CI： -13.62 - -3.52， P < 0.01）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compared to the single use of Octreotide， hypophysin combined with Octreotide can effectively improve the total effective rate and shorten the hemostatic time.

[Key words] Hypophysin； Octreotide； Upper gastrointestinal hemorrhage； Meta-analysis

静脉曲张出血是肝硬化门脉高压的严重并发症，其发病致死的概率为20%～40%，且50%～80%首次出血存活者最终可再次发生出血[1]。内镜止血取得了一定的进展，但使用内镜止血的前提是药物基本控制出血、血液动力学基本稳定后，才能获得清晰视野。因此，药物治疗与内镜治疗是相辅相成的。况且，对于广大基层医院，由于技术和设备的原因，首选治疗仍是药物[2]。目前，药物主要包括抑酸剂、凝血酶及血管加压素等，血管加压素多采用垂体后叶素，但它对心血管的不良反应较大，在使用中受剂量限制，疗效欠佳，奥曲肽是一种人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，具有天然生长抑素的类似作用，并且作用持续时间长，但药物价格昂贵，应用时间较长，也限制其应用[3]。

近年来，为提高药物治疗肝硬化上消化道出血的临床疗效，同时降低治疗费用，临床逐渐采用垂体后叶素联合奥曲肽治疗上消化道出血，但缺乏循证医学证据的支持，本研究采用Meta分析的方法对此类研究进行系统分析评价，为治疗上消化道出血的用药提供可靠的证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

①研究类型：中英文随机对照试验（RCTs）。②纳入对象：均有消化道出血症状，并经电子胃镜、B超或CT以及实验室检查证实，排除溃疡、肝癌或其他疾病所致消化道出血。③实验组接受垂体后叶素联合小剂量奥曲肽治疗。④对照组给予单一奥曲肽治疗。⑤观察指标：止血时间、总有效率、不良反應发生率。

1.2 文献排除标准

①干预措施不符合纳入标准。②结局指标欠明确或缺乏对照组。③动物实验及有明显错误的研究。④利用同一数据发表的研究。⑤失访率的发生超过20%者。

1.3 检索策略

建库至2016年7月以来在国内外发表的随机对照研究，内容为垂体后叶素联合奥曲肽治疗上消化道出血。检索数据库包括四大中文数据库：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普（VIP）及万方数据库资源系统，以“垂体后叶素、奥曲肽、上消化道出血”为检索词进行检索；外文三大数据库为：Cochrane Library、PubMed、Web of Science，以“hypophysi、Octreotide、upper gastrointestinal hemorrhage”为检索词，同时进行手工检索。

1.4 文献筛选与资料提取

用EndNote X5对检索的文献进行初步去重，然后由2名作者对所有文献按照本研究制订的纳入排除标准通过阅读摘要及全文进行筛选，将所筛检的文章进行核对，若二者核对结果存在差异请第三方进行讨论决定。

1.5 质量评价

质量学评价采用国际较为普遍使用的Jadad评分标准，内容包括：①随机序列的产生；②随机化隐藏；③盲法；④退出与失访，对每条内容进行评分，将每条内容评分加和所得的总分即为质量评价所得分，Jadad总分≥3分视为高质量文献[4]。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.2软件进行统计学分析，采用χ2检验进行异质性分析，通过计算P值和I2值计算判断各研究之间是否存在异质性。当I2 ≤ 50%时，提示不存在异质性，则采用固定效应模型，当I2 > 50%时，提示存在异质性，则采用随机效应模型。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果

总共检索到中英文文献375篇，进行软件去重及2位作者筛检核对后共纳入7篇文献[5-11]，所有文献均为中文文献，共658例患者，其中实验组337例，安慰剂组321例（图1）。

2.2 纳入研究的基本特征和信息

纳入的7篇文献对患者的性别、年龄、地域、种族等基线资料都进行了详细的描述，差异无统计学意义，具有可比性。所有研究的基本信息及质量评价结果见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 7篇文献[5-11]报道了实验组和对照组的治疗后总有效率，结果显示：P = 0.88，I2 = 0%，表明不存在异质性，使用固定效应模型进行加权合并，结果显示实验组和对照组差异有统计学意义（MD = 7.33， 95%CI：3.83～14.03，P < 0.01）（图2）。

2.3.2 止血时间比较 3篇文献[7，10-11]报道了实验组和对照组的止血时间，结果显示：P < 0.01，I2 = 98%，提示存在异质性，采用随机效应模型，进行加权合并分析，结果显示实验组和对照组差异有统计学意义（MD = -8.57，95%CI：-13.62～-3.52，P = 0.0009）（图3）。

2.3.3 不良反应发生率 6篇文献[6-11]对不良反应进行了报道，结果显示：P = 0.01，I2 = 67%，提示不存在异质性，采用固定效应模型，进行加权合并分析，结果显示实验组和对照组差异无统计学意义（MD = 0.93， 95%CI：0.54～1.60，P = 0.79）（图4）。

2.3.4 发表偏倚 对治疗后总有效率制作倒漏斗图，结果显示，7项研究的散点都落在倒漏斗图中，且基本对称，表明纳入存在较小的偏倚，见图5。

3 讨论

上消化道出血是肝硬化常见并发症，具有出血迅速、量大、病死率高等特点，发生的常见原因是门脉高压导致胃底、食管静脉曲张，晚期肝硬化患者因胃肠功能衰竭，肝功能不全引起胃肠道吸收、运动、分泌、循环的功能障碍，出现营养不良、黏膜屏障损伤、细菌破坏、胃酸侵蚀，导致胃肠黏膜糜烂、溃疡，出现上消化道出血。该病一旦发生，除了禁食、卧床、扩容和血凝酶止血等常规内科治疗外，有效的药物以彻底止血成为临床的必须治疗措施[12]。

垂体后叶素能使内脏血管床小动脉及毛细血管的前括约肌收缩，并减少门静脉血流量，促进破裂处血管血栓形成，从而有效阻塞出血点，达到止血的目的。该药的临床缺陷是对全身血流动力学影响大，易导致心、肾、脑系统缺血和缺氧。大剂量应用或静滴速度过快常会引起血压升高、心肌缺血、腹痛及大便次数增多等不良反应，部分可诱发心绞痛，甚至心梗等严重并发症，因此在老年、心脑血管疾病患者中的使用受到限制。临床使用中以小剂量为主，可有效消除上述不良反应。奥曲肽作为另一种止血药物，具有生长抑素类似的作用，其作用强且持久，半衰期较生长抑素长30倍，抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的分泌，减少胃肠道蠕动，保护黏膜细胞，刺激胃黏液的分泌，促进胃黏膜增生；并收缩内脏血管，减少门静脉及内脏的血流量[13-14]。此外，奥曲肽还能促进血小板凝集和血块收缩，拮抗胰高血糖素对内脏血管的扩张作用和抑制胰高血糖素的分泌，对全身血流动力学影响小[11]。近年来，国内外大量文献[15-18]报道：奥曲肽治疗上消化道出血的止血效果肯定，且并发症少。但是奥曲肽价格昂贵，严重增加了患者的经济负担，使其无法得到广泛使用。因此，为了降低治疗中产生的不良反应及减少患者的经济负担，临床中将垂体后叶素及奥曲肽结合使用，但国外就此研究尚未进行开展，对于联合用药的疗效也未见结论性意见。本研究将检索到的关于垂体后叶素联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血的RCTs进行Meta分析，最终纳入8篇文献，Meta分析结果显示：与单独使用奥曲肽的对照组相比，二者联合使用的实验组治疗后的总有效率明显提高，止血时间显著缩短；两组不良反应发生率差异无统计学意义。大部分纳入文献中均提及垂体后叶素联合小剂量奥曲肽出现的不良反应均经对症治疗后缓解或自行缓解，无严重不良反应的发生。同时，奥曲肽联合垂体后叶素治疗肝硬化上消化道出血时，同时配合硝酸甘油的使用，扩张其动静脉，可明显减少其不良反应，增加药物安全性。

本研究所纳入文献质量较高，漏斗图分析发表偏倚存在的可能性小，使得到的结果更加可靠。但是由于目前样本量较小，且无统一的药物使用剂量规定，使得结果存在一定的实施偏倚的存在。此外，奥曲肽联合垂体后叶素治疗肝硬化上消化道出血的治疗方案较单独使用奥曲肽或垂体后叶素的止血疗效明显提高，止血时间明显缩短，且性价比较高，有望在临床上得到广泛推广。

综上所述，奥曲肽联合垂体后叶素较单独使用奥曲肽具有更好的疗效，但国外未见类似报道，今后应开展大样本量的随机对照试验对其疗效进行有效评价，为临床治疗上消化道出血提供更加科学有力的证据支持。

[参考文献]

[1] 单成祥，杨宁，杭建飞，等.肝硬化食管静脉曲张破裂出血危险因素的Meta分析[J].第二军医大学学报，2007，28（8）：888-893.

[2] 李伟强，赵智，杨舟.奥曲肽与垂体后叶素联用硝酸甘油治疗食管静脉曲张破裂出血效果比较[J].武警医学，2008， 19（12）：1122-1123.

[3] 張鸿飞，朱世殊.肝硬化合并上消化道出血临床治疗[J].中国实用内科杂志，2010，30（11）：974-976.

[4] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？ [J]. Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

[5] 申淑莲.小剂量垂体后叶素，奥曲肽联用治疗上消化道大出血的临床分析[J].中国医药指南，2012，10（27）：128-129.

[6] 戚敬虎，郝云华，乔白洁，等.奥曲肽联合小剂量垂体后叶素治疗肝硬化上消化道出血的疗效观察[J].青岛医药卫生，2011，42（5）：332-333.

[7] 刘伟，李珊珊，周磊，等.奥曲肽与垂体后叶素联合治疗肝硬化失代偿期第一次上消化道出血的临床观察[J].中华全科医学，2014，12（10）：1678-1679.

[8] 陈观荣，冼飞，宁观林.垂体后叶素联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血疗效观察[J].现代医药卫生，2012，28（24）：3740-3742.

[9] 吴建辉，刘小梅，杨京帆，等.垂体后叶素联合奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血60例疗效观察[J].齐齐哈尔医学院学报，2013，34（10）：1470-1471.

[10] 潘宏强，唐国文，蔡政友.垂体后叶素联合奥曲肽治疗肝硬化并上消化道出血的疗效[J].实用临床医学，2014， 15（1）：10-12.

[11] 赖永威.垂体后叶素与奥曲肽治疗肝硬化上消化道出血的临床研究[J].临床医学工程，2012，19（7）：1104-1105.

[12] 叶艳.奥曲肽联合垂体后叶素治疗肝硬化并上消化道出血31例临床疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（13）：207-207.

[13] 张茶丽，于红刚.奥曲肽联合质子泵抑制剂治疗非静脉曲张上消化道出血的Meta分析[J].胃肠病学和肝病学杂志，2012，21（6）：528-532.

[14] 陈敏锋，邓启明，林颖华.奥曲肽联合奥美拉唑治疗肝硬化上消化道出血疗效的Meta分析[J].中国当代医药，2013，20（14）：167-169.

[15] 施春雨.奥曲肽与硬化疗法治疗肝硬化食管静脉曲张出血的meta分析[D].吉林：吉林大学，2014.

[16] Cho SB，Lee WS，Park CH，et al. Comparison of terlipressin and octreotide with variceal ligation for controlling acute esophageal variceal bleeding--a randomized prospective study [J]. Korean J Hepatol，2006，12（3）：385-393.

[17] Hwang SJ，Lin HC，Chang CF，et al. A randomized controlled trial comparing octreotide and vasopressin in the control of acute esophageal variceal bleeding [J]. J Hepatol，1992，16（16）：320-325.

[18] Zhou Y，Liang Q，Jing WU，et al. Comparison of the efficacy of octreotide，vasopressin，and omeprazole in the control of acute bleeding in patients with portal hypertensive gastropathy：A controlled study [J]. J Gastroenterol Hepatol，2002，17（9）：973-979.

（收稿日期：2017-02-28 本文编辑：张瑜杰）