双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪对轻中度溃疡性结肠炎的疗效观察

岳原亦，张 强，林连捷，郑长青*

双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪对轻中度溃疡性结肠炎的疗效观察

岳原亦a，张 强b，林连捷a，郑长青a*

目的 观察双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪对轻中度溃疡性结肠炎患者的治疗效果。方法 选取轻中度溃疡性结肠炎患者64例，随机分为观察组及对照组,每组32例，观察组给予美沙拉嗪联合双歧杆菌四联活菌片，对照组给予美沙拉嗪治疗，疗程为4周。比较两组患者临床疗效及治疗前后Mayo评分变化。结果 两组患者治疗后临床表现均得到缓解，观察组有效率达96.67%，高于对照组的78.13%。同时，两组患者Mayo评分均下降，观察组下降5.88±2.46，较对照组(3.12±2.18)下降显著(P<0.05)。结论 双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪对于轻中度溃疡性结肠炎患者诱导缓解具有较好疗效，可以进一步推广应用。

双歧杆菌；美沙拉嗪；溃疡性结肠炎；Mayo疾病活动指数

0 引言

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是一种慢性炎症性疾病，其致病机制尚不明确。病因可能是基因因素、免疫反应、肠道菌群等相互作用的结果。目前，水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物靶向制剂在溃疡性结肠炎的诱导缓解阶段有一定的效果，并各有其利弊。美沙拉嗪是目前最常应用的水杨酸制剂之一，其在轻中度溃疡性结肠炎中的疗效已得到证实。除此之外，许多研究证实和评估了抗生素和益生菌可以成为溃疡性结肠炎的额外乃至转换治疗方式。欧洲克罗恩病和结肠炎组织ECCO(European Crohn′s and Colitis Organisation，ECCO)指南中已推荐将大肠杆菌制剂联合美沙拉嗪作为溃疡性结肠炎维持缓解的有效选择[1]。而有研究表明，双歧杆菌和乳酸杆菌也可以调节溃疡性结肠炎患者的促炎、抗炎免疫反应[2]。本文对美沙拉嗪联合双歧杆菌四联活菌片对轻中度溃疡性结肠炎的疗效进行了观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本实验选择2014-2016年在我院消化科治疗的64例患者，根据《对我国炎症性肠病诊断与治疗规范的共识意见》的标准[3]，经临床、内镜及病理学检查确诊，均为轻中度活动期溃疡性结肠炎患者。将64例患者根据随机数字表法分为观察组和对照组，各32例。其中，观察组32例，男19例，女13例，年龄19～48岁，平均(35.8±6.6)岁，病程8个月～10年，平均病程(4.8±1.2)年，轻度22例，中度10例。对照组32例，男15例，女17例，年龄20～49岁，平均(35.5±6.8)岁，病程9个月～12年，平均病程(4.2±1.3)年，轻度20例，中度12例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：①符合《共识意见》诊断标准；②年龄在18～50岁之间；③与患者及其家属签署知情同意书；④经院伦理委员会批准。排除标准：①不符合诊断标准患者；②年龄小于18岁或大于50岁；③合并有严重心、肺、肾、肝等疾病或精神疾病患者；④重度及难治性患者；⑤妊娠、哺乳期以及过敏体质患者。

1.3 方法 两组患者都进行相同的饮食指导及营养支持治疗，对照组按照常规方法选用美沙拉嗪缓释颗粒(商品名：艾迪莎)1.0 g，4次/d口服，观察组在对照组的基础上额外给予双歧杆菌四联活菌片(商品名：思连康)1.5 g,4次/d口服。两组疗程均为4周。两组患者均对疗效进行监测，并统计不良反应发生的情况。

1.4 疗效判定及指标选择 根据共识意见[3]将疗效判定分为痊愈、显效、有效、无效。有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。同时，治疗前后分别对两组患者进行Mayo疾病指数评分，比较其治疗前后Mayo评分下降情况。Mayo评分标准见表1，Mayo评分下降=(治疗前Mayo评分-治疗后Mayo评分)/治疗前Mayo评分×100%。

表1 Mayo疾病活动指数评分标准

2 结果

2.1 疗效比较 4周后，对两组患者进行疗效判定。两组患者在腹痛腹泻症状、便血情况、内镜表现上均明显好转。根据判定标准，观察组有效率为96.67%，对照组为80.00%，两组有效率经卡方检验，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较(例，%)

注：*与对照组比较，P<0.05

2.2 治疗前后Mayo评分下降情况比较 两组治疗前Mayo评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组Mayo评分下降水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 不良反应 治疗期间，观察组出现2例不良反应，表现为头晕乏力、食欲下降等。对照组出现2例不良反应，1例表现为便秘，1例表现为白细胞轻度减少，上述不良反应患者均可耐受，继续服药后不良反应均逐渐消失。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 治疗前后Mayo评分下降情况

注：Mayo评分下降=(治疗前Mayo评分-治疗后Mayo评分)/治疗前Mayo评分×100%

3 讨论

UC作为一组肠道的慢性非特异性炎症性疾病，其病因和发病机制至今仍不完全明确。其发病部位一般位于乙状结肠和直肠，可以蔓延至近端结肠，严重者则可蔓延至末端结肠及全结肠，病变呈连续性分布[4]。目前认为，病因可能是基因因素、免疫反应、肠道菌群等相互作用的结果[5-6]。美沙拉嗪是一种5-氨基水杨酸制剂，目前在轻中度溃疡性结肠炎患者的治疗中，无论在诱导缓解阶段还是维持缓解的阶段，都属一线用药[7-8]。其发挥抗炎作用的机制包括减少前列腺素及白三烯的合成和释放、抑制结肠黏膜分泌、减少细胞内氧自由基的形成，从而阻止炎症递质释放导致的白细胞级联放大效应[9]。在动物模型中的研究发现，活动期UC与健康对照组相比，肠道杆菌和肠球菌明显增长，而双歧杆菌、真杆菌和类杆菌等益生菌则明显减少，双歧杆菌和乳酸杆菌甚至基本缺如[10-11]。因此，益生菌在溃疡性结肠炎中的治疗作用日益得到重视。国外多篇文献指出，益生菌在活动期溃疡性结肠炎患者的治疗中有一定的疗效[12]。双歧杆菌是肠道中的主要共生菌之一，对于双歧杆菌，国际上也做了较多研究。Ishikawa的实验证明，短双歧杆菌的添加对于溃疡性结肠炎患者有改善临床症状的作用[13]。而Tamaki的实验则发现，添加长双歧杆菌536对溃疡性结肠炎患者的临床活动指数评分、Mayo评分、内镜下评分均有一定的改善[14]。

本研究选用的双歧杆菌四联活菌片(思连康)，其成分为4种益生菌：婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌、蜡样芽孢杆菌。前三者为肠道正常菌群组成成分，补充后可以抑制肠道中某些致病菌，促进肠道正常蠕动，使肠道菌群达到平衡。双歧杆菌四联活菌片应用广泛，对于腹泻、便秘、IBS等疾病均有一定的治疗效果。本研究表明，与单用美沙拉嗪相比，美沙拉嗪联用双歧杆菌四联活菌片疗效更好、Mayo评分下降水平更理想。这与相关文献报道结果相似[15]。

目前认为，双歧杆菌治疗溃疡性结肠炎的机制可能和以下几个方面有关：①直接进入肠道并定植，形成生物屏障。现已证明，溃疡性结肠炎等肠道炎症性疾病的病因和发病机制与肠道菌群失调有关，采用粪菌转流等手段可以对溃疡性结肠炎起到治疗作用[16]。双歧杆菌四联活菌片可以补充有益菌，抑制致病菌的生长，从而纠正肠道菌群紊乱，起到治疗作用。②修复肠道黏膜物理屏障。实验证明，益生菌可以刺激肠道上皮细胞分泌黏液素，在黏膜表面形成保护层。动物模型证实，双歧杆菌可以促进肠道上皮细胞肌动蛋白和咬合蛋白的磷酸化，令上皮细胞紧密连接，从而修复受损黏膜，增强黏膜的完整性[17]。③调节肠道免疫功能，建立免疫屏障。溃疡性结肠炎是一种由于Th2型免疫反应异常上调引起的免疫性疾病。双歧杆菌四联活菌片可以诱导Th1型免疫反应，刺激外周血CD4+T细胞亚群，从而有利于调节体内Th1/Th2平衡，逆转Fas/FasL系统表达异常，从而诱导淋巴细胞的凋亡[18]。④减少炎症因子的分泌。早期文献即提出，双歧杆菌可以抑制溃疡性结肠炎患者肠道黏膜细胞COX-2表达、降低各种致炎细胞因子如TNF-α、IL-6的水平，起到抗炎作用[19]。⑤防止疾病癌变。实验证明，补充双歧杆菌可以通过抑制NF-κB活性等途径，起到抗肿瘤的作用[20-21]。

综上所述，双歧杆菌在溃疡性结肠炎的治疗中起到积极作用，而本实验所应用的双歧杆菌四联活菌片和同类双歧杆菌制剂相比，添加的蜡样芽孢杆菌可以在肠道中定植，消耗氧气，为双歧杆菌等厌氧菌营造厌氧环境，促进双歧杆菌等厌氧杆菌的生长和繁殖，效果更佳。根据本实验结果，双歧杆菌四联活菌片联合美沙拉嗪治疗轻中度活动期溃疡性结肠炎患者比单用美沙拉嗪疗效好，且安全性相似，可以进行进一步推广。

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Efficacy of bifidobacterium tetrameric viable flakes combined with mesalazine on mild to moderate ulcerative colitis

YUE Yuan-yia,ZHANG Qiangb,LIN Lian-jiea,ZHENG Chang-qinga*

(a.the Second Department of Gastroenterology Medicine,b.the Second Department of Respiratory Medicine，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110022，China)

Objective To observe the therapeutic effect of bifidobacterium tetrameric viable flakes combined with mesalazine in the treatment of patients with mild to moderate ulcerative colitis.Methods A total of 64 patients were randomly divided into control group and observation group，32 cases in each group.Patients in observation group were given mesalazine and bifidobacterium，while patients in control group were only given the same doses of mesalazine.The periods of treatment were 4 weeks.The change of the clinical symptoms and Mayo disease activity index before and after treatment were compared between the two groups.Results After treatment，the clinical symptoms of patients in both groups improved noticeably;the effective rate of observation group was higher than that of control group (96.67% vs. 78.13%).Moreover,Mayo disease activity index showed significant decrease in both groups after treatment，which was more significant in observation group (5.88±2.46) than that of control group (3.12±2.18) (P<0.05).Conclusion Combination of bifidobacterium and mesalazine is more effective than mesalazine alone in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis.

Bifidobacterium；Mesalazine；Ulcerative colitis；Mayo disease activity index

2017-02-23

中国医科大学附属盛京医院a. 第二消化内科，b. 第二呼吸内科，沈阳 110022

辽宁省自然科学基金(2014021083)；沈阳市科学技术项目(F15-199-1-39)

10.14053/j.cnki.ppcr.201705007

*通信作者