硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究

谢俊峰 胡云淑

硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究

谢俊峰 胡云淑

目的 探讨硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床疗效及对其抗氧化应激的作用。方法 将收集的NASH患者165例随机分为治疗组、对照1组和对照2组，每组55例。3组给予非药物干预措施。对照1组口服硫普罗宁，2片/次，3次/d。对照2组给予服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，456 mg/次，3次/d。治疗组采取硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗。3组给予3个月疗效观察。比较3组肝功能水平、血脂水平及临床疗效。检测3组血清中总超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平。观察3组疗程期间不良反应。结果 治疗后，治疗组患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)及高密度脂蛋白(HDL)水平显著低于对照1组和对照2组，低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)及总胆固醇(TC)水平显著低于对照1组和对照2组(P<0.01)。治疗组患者总有效率为94.55%，显著高于对照1组的78.18%和对照2组的76.36%(P<0.05)。治疗后，治疗组患者血清中SOD和GSH-Px显著多于对照1组和对照2组，MDA显著少于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P<0.01)。3组均未见明显不良反应发生。结论 硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗非酒精性脂肪性肝炎疗效明显，且安全性好，提高患者机体的抗氧化应激能力可能与其疗效有关。

硫普罗宁；多烯磷脂酰胆碱；非酒精性脂肪性肝炎；氧化应激

非酒精性脂肪性肝病是常见病，调查显示发病率约17%～33%[1]，非酒精性脂肪性肝炎(noncoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪肝的主要病理类型，若不及时治疗可发展成肝纤维化、肝硬化及肝癌等疾病。随着人们生活方式的改变、药物滥用等，我国NASH的发病率呈逐年增高趋势[2,3]。因此，对NASH患者进行有效防治具有重要临床价值。目前，NASH的病因病机尚未完全明确，至今仍缺乏非常有效治疗药物[4]。近年研究表明，脂质过氧化异常所致的氧自由基损伤在NASH的发病过程中起重要作用[2]。硫普罗宁和多烯磷脂酰胆碱均已被证实是NASH的临床有效药物，对肝细胞内线粒体的过氧化脂质形成都有抑制作用，但将两药联合用于治疗NASH患者的治疗国内外报道较少[5,6]。本研究对NASH患者采用硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱干预，取得良好效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2012年4月至2015年11月收治的NASH住院患者165例，随机分为治疗组，对照1组和对照2组，每组55例。对照1组男33例，女22例；年龄38～68岁，平均年龄(52±7)岁；病程7～21个月，平均(15.88 ±3.05)个月；伴高血压15例，糖尿病4例，血脂异常31例；肥胖30例；平均体重指数(28.92±4.15)kg/m2。对照2组男32例，女23例；年龄36～66岁，平均年龄(52±8)岁；病程7.5～20个月，平均(15.79 ±3.15)个月；伴高血压15例，糖尿病3例，血脂异常32例；肥胖29例；平均体重指数(28.80±4.36)kg/m2。治疗组男35例，女20例；年龄36～69岁，平均年龄(52±7)岁；病程8～21个月，平均(15.72 ±3.25)个月；伴高血压16例，糖尿病5例，血脂异常30例；肥胖28例；平均体重指数(28.73±4.22)kg/m2。3组患者间基线临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 NASH诊断标准 以《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[7]相关标准制定。凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断。(1)满足相关诊断标准1～3项；(2)伴代谢综合征或原因不明的血清ALT增加连续超过4周；(3)影像学结果提示弥漫性脂肪肝；(4)肝脏组织学结果提示了脂肪性肝炎。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄20～70岁；(2)满足NASH诊断者；(3)近1个月未服用相关药物者；(4)患者自己愿接受本研究方案，并签署协议书。排除标准：(1)妊娠或哺乳期女性；(2)过敏体质或对本研究药物过敏者；(3)伴其他慢性肝病者；(4)伴心、肝、肾等脏器严重功能障碍者。

1.4 治疗方法 基础治疗：参见《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[8]予非药物干预措施。健康教育，合理膳食，纠正不良生活习惯，中等量有氧运动，对症治疗。对照1组：口服硫普罗宁肠溶片(商品名：凯西莱，河南省新谊药业有限公司)，2片/次，3次/d。对照2组：服用多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名：易善复，赛诺菲制药有限公司)，456 mg/次，3次/d。治疗组：口服硫普罗宁肠溶片(商品名：凯西莱，河南省新谊药业有限公司)，2片/次，3次/d。同时加用多烯磷脂酰胆碱胶囊(商品名：易善复，赛诺菲制药有限公司)，456 mg/次，3次/d。3组给予3个月疗效观察。

1.5 观察指标 (1)肝功能水平：采取全自动生化分析仪于治疗前后检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)及谷氨酰转肽酶(GGT)。(2)血脂水平：采取全自动生化分析仪于治疗前后检测低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)及总胆固醇(TC)水平。(3)血清总超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平：常规晨起空腹下抽取患者静脉血约4 ml，室温离心去血清，分别于治疗前后应用酶联免疫吸附试验法(Elisa)法检测。(4)不良反应：观察2组疗程期间不良反应发生情况，计算不良反应发生率。

1.6 疗效评定标准 以《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[9]相关标准制定。治愈：主要症状、体征消失或基本消失，肝功能疾病恢复，血脂各项指标恢复正常。显效：主要症状、体征明显改善，肝功能明显改善，血脂各项指标明显好转。有效：主要症状、体征明显好转，肝功能有所改善，血脂各项指标有所好转。无效：主要症状、体征无明显改善，甚或加重，肝功能和血脂各项指标无好转。总有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 肝功能水平比较 治疗后3组患者GGT、AST和ALT水平均显著减少(P<0.01)。治疗后，治疗组患者GGT、AST及ALT水平显著低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 LDL、HDL、TG及TC比较 治疗后3组患者HDL显著增加，LDL、TG及TC显著减少(P<0.01)。治疗后，治疗组患者HDL显著高于对照1组和对照2组，LDL、TG及TC显著低于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 疗效比较 治疗组患者总有效率为94.55%，显著高于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 血清中SOD、MDA和GSH-Px水平比较 治疗后3组患者血清中SOD和GSH-Px水平显著增加，MDA显著减少(P<0.01)。治疗后，治疗组患者血清中SOD和GSH-Px显著多于对照1组和对照2组，MDA显著少于对照1组和对照2组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

2.5 不良反应比较 对照1组分别有1例患者发生轻度腹泻和皮疹；对照2组未见不良反应发生；治疗组见腹泻1例；上述不良反应经对症治疗均获痊愈。

组别GGTASTALT对照1组 治疗前86．31±9．4672．83±8．5187．51±9．83 治疗后53．78±7．50∗#44．93±6．15∗#46．03±5．83∗#对照2组 治疗前86．34±9．7772．88±9．4187．45±9．91 治疗后53．13±7．85∗#44．80±6．85∗#46．08±5．96∗#治疗组 治疗前86．55±9．6873．06±8．6687．64±9．89 治疗后43．01±5．82∗31．96±4．35∗34．83±4．78∗

注：与治疗前比较,*P<0.01；与治疗组比较,#P<0.01

组别HDL(mmol/L)LDL(mol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)对照1组 治疗前0．92±0．154．38±0．513．99±0．436．25±0．68 治疗后1．31±0．16∗#3．13±0．38∗#2．35±0．28∗#4．28±0．49∗#对照2组 治疗前0．92±0．134．41±0．533．96±0．446．28±0．71 治疗后1．28±0．15∗#3．09±0．41∗#2．39±0．29∗#4．25±0．52∗#治疗组 治疗前0．90±0．134．34±0．533．95±0．456．21±0．70 治疗后1．63±0．19∗2．22±0．26∗1．60±0．21∗3．35±0．40∗

注：与治疗前比较,*P<0.01；与治疗组比较,#P<0.01

表3 3组患者疗效比较 n=55

注：与治疗组比较,*P<0.05

组别SOD(μU/L)MDA(μmol/L)GSH⁃Px(U/L)对照1组 治疗前122．45±16．036．81±1．28128．92±15．87 治疗后155．81±19．44∗#5．23±0．86∗#148．05±16．53∗#对照2组 治疗前122．71±16．556．86±1．22128．86±15．96 治疗后154．99±19．72∗#5．20±0．88∗#147．80±17．02∗#治疗组 治疗前123．06±17．356．94±1．22129．11±16．78 治疗后169．29±19．61∗4．42±0．70∗159．08±16．88∗

注：与治疗前比较,*P<0.01；与治疗组比较,#P<0.01

3 讨论

NASH的发病机制较为复杂，现代医学将以氧应激和脂质过氧化为中心的“二次打击”作为该病主要发病机制，认为该病患者肝脏的氧应激脂质过氧化损伤导致炎症坏死、甚至肝组织纤维化。目前临床治疗NASH多建议合理饮食、适当运动，改善胰岛素抵抗，减少肝脏损害因素，选用降脂护肝药物等[6]。硫普罗宁为甘氨酸衍生物，可增加肝细胞中ATP含量，抑制肝细胞内线粒体过氧化脂质产生，改善肝细胞的功能，同时清除体内自由基等[5]。多烯磷脂酰胆碱是从大豆中提取，可结合肝细胞器膜相，且能提高各种磷脂依赖性酶活性，达到护肝作用，多烯磷脂酰胆碱也是调脂药物，可将胆固醇转换成可移动形式，改善肝脏的脂质代谢，减轻肝细胞脂肪变性即坏死[10]。研究发现，多烯磷脂酰胆碱可抑制氧化应激与脂质过氧化，减少肝细胞的凋亡，降低炎性反应化和转氨酶的含量，对肝细胞变性及炎性纤维化发挥了抑制效应[11]。故多烯磷脂酞胆碱通过多方面机制对NASH “二次打击”的致病环节有显著抑制作用，以达到对NASH的治疗效果。故将两药合用对NASH可起到协同治疗效果。

本文近年应用硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH取得积极疗效。本研究观察显示，硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH能改善患者的肝功能、血脂水平，治疗3个月后硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱组患者的总有效率为94.55%，显著高于对照1组的78.18%和对照2组的76.36%(P<0.05)。同时本研究观察发现，3组患者治疗过程中均未见明显不良反应发生。

研究表明，氧化应激是NASH“二次打击”病机中的重要致病因素[12]。其中SOD和GSH-Px为人体内清除有毒氧自由基的关键酶，肝脏内SOD减低，提示人体的抗氧化能力减弱，可导致ROS氧化肝细胞膜磷脂，破坏肝细胞结构和功能，GSH-Px可特异性催化人体的过氧化氢还原反应，保护细胞膜的结构和功能[13,14]。MDA为自由基致肝细胞生物膜脂质氧化损伤中释放的主要代谢产物，体内水平高低可提示机体脂质过氧化作用的强弱[15]。本研究观察发现，治疗组治疗后患者血清中SOD和GSH-Px显著多于对照组，MDA显著少于对照1组和对照2组(P<0.01)。表明与单纯实用硫普罗宁或多烯磷脂酰胆碱干预比较，硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱对NASH发挥更好治疗效果可能与其抗氧化效果有关。

综上所述，硫普罗宁联合多烯磷脂酰胆碱治疗NASH可显著改善患者的肝功能、血脂水平，提高临床疗效，同时显改善患者的氧化应激水平，有利于控制患者的病情，为临床治疗NASH的提供了有效选择方法。

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Therapeutic effects of tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine on non-alcoholic steatohepatitis

XIEJunfeng,HUYunshu.

DepartmentofDigestiveSystemDiseases,TCMHospitalofFulingDistrict,Chongqing408000,China

Objective To investigate the therapeutic effects of tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine on non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and its role of anti-oxidative stress.Methods One hundred and sixty-five patients with NASH were randomly divided into treatment group, the first control group and the second control group,with 55 patients in each group. All the patients were treated by non-drug intervention measures.In addition to that,the patients in first control group were treated by oral tiopronin (2 tablets once, three times a day).The patients in second control group were treated by oral polyene phosphatidylcholine capsule (456mg once, three times a day).However the patients in treatment group were treated by tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine.After 3-month treatment the therapeutic effects,liver function and blood lipid levels were observed for the three groups, moreover, the serum levels of superoxide dismutase (SOD),glutathione peroxidase (GSH-Px) and malondialdehyde (MDA) were detected,besides, the adverse reactions during treatment were observed and compared among the three groups. Results After treatment,the levels of ALT,AST,GGT,HDL in treatment group were significantly lower than those in first control group and second control group,moreover, the levels of LDL,TG and TC were significantly lower than those in first control group and second control group (P<0.01).The total effective rate in treatment group was 94.55%,which was significantly higher than that in first control group (78.18%) and second treatment group (76.36%) (P<0.05).After treatment the serum levels of SOD and GSH-Px in treatment group were obviously higher than those in first control group and second control group,however MDA levels were significantly lower than those in first control group and second control group (P<0.01). Besides no obvious adverse reactions were observed in the three groups.Conclusion The tiopronin combined with polyene phosphatidylcholine has obvious therapeutic effects on non-alcoholic steatohepatitis,with good safety,which can increase anti-oxidation stress ability of patients.

tiopronin；polyene phosphatidylcholine；non-alcoholic steatohepatitis；oxidation stress

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.005

408000 重庆市涪陵区中医院消化内科

R 575.1

A

1002-7386(2017)15-2263-04

2017-01-13)