乳腺癌前哨淋巴结活检术的研究进展

王金礼 陈登峰

(华中科技大学同济医学院附属荆州医院 乳腺科 湖北 荆州 434020)

·综 述·

乳腺癌前哨淋巴结活检术的研究进展

王金礼 陈登峰

(华中科技大学同济医学院附属荆州医院 乳腺科 湖北 荆州 434020)

乳腺癌；前哨淋巴结活检术；适应证；术中诊断

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高，严重威胁女性的生命健康。目前，乳腺癌腋窝淋巴结清扫术(axillary lymph node dessection，ALND)是判断腋窝淋巴结状态最准确的方法，但容易引起上肢水肿、疼痛、麻木及其他功能障碍等并发症，严重影响患者术后的生活质量[1]。近年来，随着乳腺癌多学科综合治疗的开展，乳腺癌前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy，SLNB)得到了迅速发展，逐渐代替了ALND来评价腋窝淋巴结的转移情况，另外，随着新辅助化疗效果的提高，越来越多腋窝淋巴结阳性的患者新辅助化疗后腋窝降期而转为临床阴性，SLNB也逐渐被用来评估新辅助化疗前后乳腺癌腋窝淋巴结的转移状况，显著减少ALND产生的并发症，改善术后的生活质量。但是，目前SLNB具体操作尚无统一标准，影响因素较多，现结合文献对其进行分析阐述。

1 乳腺癌SLNB发展史及其理论基础

20世纪70年代初Fisher提出乳腺癌为全身性疾病，早期即可经血循环转移，腋窝淋巴结清扫与否并不影响患者的预后。随后开展的国家外科辅助乳房项目(national surgical adjuvant breast project，NSABP)B-04试验，通过对临床检查腋窝淋巴结阴性行乳腺癌改良根治术、全乳切除和全乳切除加腋窝淋巴结引流区域放射的乳腺癌患者进行随访，结果发现各组间患者远处转移生存率差异无统计学意义，充分证实临床淋巴结无转移的乳腺癌患者可避免行ALND，同时对无论有SLN转移者均行SNLB的必要性提出挑战[2]。随着乳腺癌SLN被广大研究者认可，SLNB逐渐被应用于乳腺癌患者的临床分期，并且采用不同的检测方法对SLNB成功率、敏感性、准确率及假阴性率进行统计学分析，结果显示SLNB准确率高、假阴性率低[3]。另外，更多研究数据表明ALND或局部复发后再行ALND对于淋巴结阴性乳腺癌患者的预后影响尚不明确，延迟ALND并无不良反应[4]。

2 SLNB的适应证

2009年St.Gallen的专家共识推荐腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌作为SLNB的适应证，随着SLNB的成熟开展，其适应证越来越广泛[5]。见表1。目前，对于腋窝淋巴结细针穿刺证实为淋巴结转移的乳腺癌可不必再行SLNB，因为转移的腋窝淋巴结容易引起淋巴窦机械性梗阻，改变淋巴引流的方向，使示踪剂引流入非SLN，从而产生假阴性的结果。

3 乳腺癌SLNB示踪剂及注射部位

目前，临床上乳腺癌SLN示踪方法主要包括染料法、核素法和联合法，研究数据表明联合法可以明显提高SLNB的成功率、降低假阴性率，当然，经过严格的学习曲线和熟练操作后，单用蓝染料或核素示踪剂也是可行的[6-7]。乳晕周围皮下或皮内注射是SLNB操作时的最佳注射部位；当肿瘤位于乳腺腋尾部时，为了减少染料弥散和核素散射的干扰，多选择乳晕皮下注射[8]。另外，研究发现SLN存在一固定的解剖学位置，即胸锁筋膜下方由胸大肌外缘、侧胸静脉和第三肋间神经外侧分支所组成的“Cox pearl”区域，低位组(LevelⅠ水平)位于胸小肌外侧缘，中位组(LevelⅡ水平)位于胸小肌后方[9]。

表1 SLNB的临床应用

4 SLN的术中诊断

4.1 印片细胞学检查 术中印片细胞学(touch imprint cytology，TIC)由于具有操作简便、廉价以及不损耗标本等优点，在SLN诊断中被广为应用，不同研究中心对其诊断的敏感度、特异度和假阴性率的报道略有不同。Pérez-callejo等[10]发现，TIC诊断的假阳性主要与活跃的上皮细胞和内皮细胞有关，因为其在形态上与典型的转移极为相似，而假阴性主要与原发肿瘤病理类型及转移淋巴结的大小相关。研究发现，通过增加取材面积、多层面印片以及由专门培训过的病理学家阅片可以明显降低假阴性率，提高诊断准确率[11]。

4.2 冷冻切片快速病理检查 目前，冷冻切片(frozen section，FS)快速病理检查在SLN术中诊断的应用非常广泛，尤其在淋巴结宏转移诊断方面准确率非常高，但是对于孤立肿瘤细胞以及微转移的诊断效果并不理想[12]。FS假阳性率极低，目前仅有1例报道。杨耿侠等[13]对150例患者的400枚SLN进行术中TIC、FS及联合检测发现，联合应用FS及TIC进行SLN术中诊断具有较高的敏感度和特异度，能够满足临床需求，可以有效地避免二次手术。另外，2005年第2届国际乳腺癌大会就乳腺癌SLN术中诊断方法已形成共识，推荐使用冰冻快速病理组织学和(或)印片细胞学作为SLN术中诊断的检测方法，二者或任一诊断阳性，均作为SLN阳性[14]。

4.3 术中免疫组化 免疫组化染色法(immunohistochemistry，IHC)作为病理确诊的重要检测手段，比常规病理HE染色能更有效地发现淋巴结转移灶，特别是微小转移。1994年，Chilosi等[15]首先报道加强聚合体一步染色法(enhanced polymer one-step staining，EPSO)使SLN快速免疫组化在20 min内完成，具有简便、快速、准确的特点。王永胜等[16]发现EPOS联合FS术中诊断SLN的准确率、敏感度高于单用FS诊断方法。但是，目前IHC对微转移尤其是孤立肿瘤细胞临床意义尚未完全明确，因为良性上皮细胞、巨噬细胞等可以使免疫组化产生假阳性结果，可能使患者接受了不必要的ALND，影响患者术后生活质量。因此，快速IHC在临床应用中尽可能由有经验的病理学专家阅片，同时要注意与常规病理做对照，以减少假阳性病例的发生，减少过度治疗。

4.4 术中分子诊断 目前，尽管联合应用FS和TIC已基本上满足了SLN的术中诊断需求，但是对微转移的检出率仍较低。随着分子技术的发展，基于PCR技术的乳腺癌SLN术中快速检测技术—Gene search TM breast lymph node(BLN)检测技术的问世，有望使乳腺癌SLN的术中诊断进入非病理组织学诊断时代。并且，国内多中心临床研究最新数据也证实BLN可作为SLN术中快速诊断乃至术后诊断的首选，但由于费用较高，目前推广较难[17]。

5 前哨淋巴结的处理及预后

目前，国内外大量的临床试验及数据均证实SLNB与ALNB有相似的预测肿瘤转移作用，更重要的是，明显降低了ALNB后并发症，并且患者的无病生存率(disease free survival，DFS)和总生存率(overall survival，OS)无明显差异[18]。另外，对于前哨淋巴结常规病理检查阴性的患者而行多层切片后HE+IHC检测阳性的患者，仅接受SLNB可能是安全的，CBCSG-001试验最新数据显示，其DFS以及OS差异均无统计学意义[19]。对于SLB阳性的乳腺癌患者，美国外科医师学会肿瘤学组(American College of Surgeons Oncology Group ACOSOG)Z0011试验最新结果显示，对于临床分期T1、T2、N0、M0期、阳性SLN不超过2枚乳腺癌患者接受了保乳术及全身辅助治疗，可以避免进一步行ALND[20]。Rao等[21]通过回顾性研究发现，对于接受保乳治疗且没有明显临床可疑的转移淋巴结、肿瘤直径不超过3 cm、SLNB不超过3个阳性淋巴结的患者而言，进行ALND的弊大于利。另外，关于SLN微转移患者的预后及处理仍然是一个颇具争议的问题，Bilimoria等[22]对美国国家癌症数据库(USNC Database)中1 988例(其中SLN微转移530例)仅行SLNB的乳腺癌患者进行了预后研究发现，SLNB组与ALND组在OS和腋窝复发率(axillary recurrence rate，ARR)方面比较，差异均无统计学意义，认为微转移患者可以免行ALND。然而，Cox等[23]认为微转移是乳腺癌患者预后不良因素，微转移患者DFS与OS均显著差于SLN阴性患者，所以微转移患者不进行ALND应该慎重。

6 SLNB在乳腺癌新辅助化疗中的应用

乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)可使30%左右的ALN阳性患者转为阴性，目前，研究发现行新辅助化疗的乳腺癌患者也可以进行SLNB，但何时进行SLNB各研究机构观点尚不统一。德国的SENTINA最新试验数据显示，新辅助化疗之后行SLNB假阴性率较高，认为在新辅助化疗前进行前哨淋巴结活检较为可靠[24]。NSABP B-18试验最新结果显示，新辅助化疗可以使SLN假阴性率升高，但是SLN活检中发现的SLNs数量与假阴性率之间存在清晰的相关性，切除了3个或更多前哨淋巴结之后，假阴性率可降至10%左右，与新辅助化疗前行SLNB假阴性率结果相仿，可准确预测ALN的状况[25]。

7 乳腺癌内乳前哨淋巴结活检的研究现状

随着乳腺癌前哨淋巴结活检成功应用于临床，内乳前哨淋巴结活检(internal mammary sentinel node biopsy，IMSNB)逐渐成为新的研究焦点。内乳淋巴结(internal mammary node，IMN)收集整个乳腺约25%的淋巴回流，且主要来自深部的乳腺组织，因此内乳前哨淋巴结(internal mammary sentinel node，IMSN)的发现率普遍低于SLN[26]。另外，注射部位的选择对于不同区域前哨淋巴结的识别能力有重要影响，Maráz等[27]通过对乳腺癌患者皮下注射专利蓝结合肿瘤周围注射核素发现，淋巴显像率可达45%～87%，显像后IMSNB成功率为75%～80%，内乳淋巴结转移率为13%～27%，进而引起患者分期改变的比例为0.3%～5.4%。贺青卿等[28]通过大量IMSNB研究发现，内乳皮肤及实质的淋巴管不经乳晕淋巴丛而直接汇入内乳或腋窝淋巴结，大部分患者淋巴管在腋窝汇入同一前哨淋巴结，少数汇集至多个前哨淋巴结。因此，合理地行IMSNB有助于乳腺癌的精确分期、治疗和预后判断。

8 小结

综上所述，SLNB作为乳腺癌外科治疗史上的一次革命，具有里程碑的意义，代表了乳腺癌手术治疗的发展水平，是目前临床淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝处理的标准术式。乳腺癌SLN阴性或者符合相应适应证的前哨淋巴结阳性患者可以避免腋窝局部治疗。对于腋窝淋巴结可触及的乳腺癌患者而言，术前针吸细胞学是评价淋巴结状态的可靠技术，可使部分患者避免行SLNB。术前腋窝淋巴结针吸细胞学阴性而腋窝淋巴结可触及的患者，约有一半的腋窝淋巴结没有转移。新的研究表明，新辅助化疗可以使30%淋巴结阳性的患者降期而转为临床阴性，避免患者行ALND，但是目前临床数据尚不充分，有待进一步多中心大样本临床试验的开展证实。另外，IMSNB虽然对乳腺癌患者远期生存影响不大，但可以明确患者的精确分析，并判断其预后情况。因此，随着SLNB在临床中的广泛应用，明显改善了腋窝淋巴结清扫患者术后的生活质量，但如何做到统一、规范、标准，有待国内外各乳腺中心大样本临床研究的开展。

[1] 王永胜,刘雁冰.乳腺癌前哨淋巴结活检中的若干问题[J].外科理论与实践,2006,11(2):95-97.

[2] Fisher B,Jeong J H,Anderson S,et al.Twenty-five-year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy,total mastcctomy,and total mastectomy followed by irradiation[J].N Engl J Med,2002,347(8):567-575.

[3] 陈登峰.前哨淋巴结活检对早期乳腺癌患者腋窝淋巴结转移状况的预测[J].中国普通外科杂志,2014,(11):1590-1592.

[4] Shah-Khan M,Boughey J C.Evolution of axillary nodal staging in breast cancer:clinical implications of the ACOSOG Z0011 trial[J].Cancer Control,2012,19(4):267-276.

[5] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版)[J].中国癌症杂志,2015,(9):659-662.

[6] Fattahi A S,Tavassoli A,Rohbakhshfar O,et al.Can methylene blue dye be used as an alternative to patent blue dye to find the sentinel lymph node in breastcancer surgery?[J].J Res Med,2014,19(10):918-922.

[7] Johnson S,Arors S,Babu E.Injecting patent blue dye V for sentinel lymph node biopsy without skin staining[J].Ann R Coll Surg Engl,2012,94(4):277-278.

[8] Mudun A,Sanli Y,Ozmen V,et al.Comparison of different injection sites of radionuclide for sentinel lymph node detection in breast cancer:single institution experience[J].Clin Nucl Med,2008,33(4):262-267.

[9] Knauer M,Konstantiniuk P,Haid A,et al.Multicentric breast cancer:a new indication for sentinel node biopsy amulti-institutional validation study[J].J Clin oncol,2006,24(21):3374-3380.

[10]Pérez-Callejo D,Franco F,Núnez B,et al.Sentinel lymph node biopsy in breast cancer:the role of micrometastasis[J].Med Oncol,2015,32(2):450.

[11]韩超,杨奔,左文述,等.乳腺癌前哨淋巴结周围组织取样病检对降低前哨淋巴结活检假阴性率的临床意义[J].中华肿瘤防治杂志,2015,22(16):1287-1291.

[12]Lu Q,Tan E Y,Ho B,Teo C,et al.Achieving breast cancer surgery in a single setting with intraoperative frozen section analysis of the sentinel lymph node [J].Clin Breast Cancer,2013,13(2):140-145.

[13]杨耿侠,王永胜,陆作为,等.印片细胞学联合冷冻切片术中诊断乳腺癌前哨淋巴结的研究[J].肿瘤研究与临床,2008,20(12):809-819.

[14]Silverstein M J,Lagios M D,Recht A,et al.Image-detected breast cancer:state of the art diagnosis and treatment[J].J Am Coll Surg,2005,201(4):586-597.

[15]Chilosi M,Lestani M,Pedron S,et al.A rapid immunostaining method for frozen sections[J].Biotech Histochem,1994,69(4):235-239.

[16]王永胜,欧阳涛,王启堂,等.中国前哨淋巴结活检多中心协作研究CBCSG-001最新资料报告[J].中华乳腺病杂志:电子版,2009,(3):265-272.

[17]Zhi X C,Zhang M,Meng T T,et al.Efficacy and feasibility of the immunomagnetic separation based diagnosis for detecting sentinel lymph node metastasis from breast cancer[J].Int J Nanomedicine,2015,7(10):2775-2784.

[18]Hao X,Liu Y,Li X,et al.An intra-operative RT-LAMP method allows rapid and reliable detection of sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients[J].Virchows Arch,2015,466(2):169-176.

[19]Jaffer S,Bleiweiss I J.Evolution of sentinel lymph node biopsy in breast cancer,in and out of vogue[J].Adv Anat Pathol,2014,21(6):433-442.

[20]Dabakuyo T S,Gournay E,Guyomard A,et al.Long-term quality of life in patients with breast cancer according to sentinel lymph node biopsy or axillary lymph node dissection:a multicenter cohort study with 6 years follow-up[J].J Clin Oncol,2013,31:1014-1016.

[21]Rao R,Mayo H G,Balch C.Axillary node interventions in breast cancer:a systematic review[J].JAMA,2013,310(13):1385-1394.

[22]Bilimoria K Y,Bentrem D J,Hansen N M,et al.Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(18):2946-2953.

[23]Cox C E,Kiluk.Significance of sentinel lymph node micrometastases in human breast cancer[J].J Am Coll Surg,2008,206(2):261-268.

[24]Kuehn T,Bauerfeind I,Fehm T,et al.Sentinel lymph node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA):a prospective,multicentre cohort study[J].Lancet Oncol,2013,14(7):609-618.

[25]Mamounas E P,Anderson S J,Dignam J J,et al.Predictors of locoregional recurrence after neoadjuvant chemotherapy:results from combined analysis of national surgical adjuvant breast and bowel project B-18 and B-27[J].J Clin Oncol,2012,30(32):3960-3966.

[26]Boileau J F,Poirier B,Basik M,Holloway C M,et al.ASCO sentinel node biopsy following neoadjuvant chemotherapy in biopsy proven node positive breast cancer:the SN FNAC study[J].J Clin Oncol,2015,33(3):258-264.

[27]Maráz R,Boross G,Pap-Szekeres J,et al.Internal mammary sentinel node biopsy in breast cancer.Is it indicated?[J].Pathol Oncol Res,2014,20(1):169-177.

[28]贺青卿,姜军,杨新华,等.乳腺癌淋巴引流途径的临床研究[J].中华乳腺病杂志:电子版,2008,(2):140-148.

陈登峰，E-mail：cdf320412@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.07.024

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