小儿碳酸钙D3颗粒处方工艺研究

朱方剑，胡冰彬，姚瑶，方明春

（浙江佐力药业股份有限公司·浙江省真菌药物工程技术研究中心，浙江湖州313200）

·实验研究·

小儿碳酸钙D3颗粒处方工艺研究

朱方剑，胡冰彬，姚瑶，方明春

（浙江佐力药业股份有限公司·浙江省真菌药物工程技术研究中心，浙江湖州313200）

目的探讨小儿碳酸钙D3颗粒的处方工艺稳定性。方法采用正交试验筛选麦芽糊精、葡萄糖、枸橼酸钠的用量，以颗粒口感、气味及粒度的综合评分作为考察指标，确定最优处方工艺。结果最佳处方为碳酸钙－维生素D3粉－麦芽糊精－葡萄糖－枸橼酸钠（75∶0.1∶15.9∶8∶1），湿法制粒得的小儿碳酸钙D3颗粒，其质量及稳定性与D－Cal基本一致。结论按照确定的处方工艺成功制得小儿碳酸钙D3颗粒，表明处方合理，工艺可行，且产品质量稳定可控。

小儿碳酸钙D3颗粒；正交试验；处方；工艺

钙对机体具有十分重要的作用，目前全球范围内许多人的钙缺乏仍是常见问题，不仅与儿童佝偻病有关，也与成人骨质疏松及健康状况密切相关。我国居民膳食中的矿物质以钙缺乏最严重，由于孕妇和乳母缺钙，导致和加剧了婴儿和儿童缺钙[1－4]。钙是人体骨骼系统形成和发育的基本物质，也是维持人体神经、肌肉、骨骼系统、细胞膜和毛细血管通透性正常功能所必需的常量元素[5－6]。碳酸钙作为钙补充剂的一种，在补钙时，可中和或缓解胃酸且作用缓和而持久[7]585。维生素D3（又名胆钙化醇）能促进肠道钙吸收，诱导骨质钙磷沉着和防止佝偻病[8]。同时维生素D3能参与钙和磷的代谢，促进其吸收，并对骨质形成有重要作用[7]577－578。目前，国内专门针对小儿的碳酸钙D3颗粒，只有美国安士制药有限公司进口的迪巧，因此研究专门用于小儿补钙的碳酸钙D3颗粒具有积极意义。

1 仪器与试药

1.1 仪器

U3000型高效液相色谱仪（赛默飞世尔科技公司）；HLSG－200型高效混合制粒机(浙江明天机械有限公司)；沸腾干燥机(常州一步干燥设备有限公司)；160A型摇摆式颗粒机(宁波华中机械有限公司)。

1.2 试药

原研小儿碳酸钙D3颗粒[商品名迪巧，D－Cal，美国安士制药有限公司，批号为2H23919，规格为每袋含碳酸钙0.75 g（相当于0.3 g钙）、维生素D3100 U（2.5μg）]；维生素D3对照品（European Directorate for the Quality of Medicines＆Healthcare EDQM，council of Europe，批号为01IUY4）；碳酸钙（上海诺成药业股份有限公司，批号为1406235）；维生素D3粉(DSM NutritionaIProducts Ltd.，批号为UT14020006)；麦芽糊精（西王药业有限公司，批号为140627）；葡萄糖（西王药业有限公司，批号为140509）；枸橼酸钠（湖南华日制药有限公司，批号为140287）；水为纯化水(批号为20150925，自制)；正己烷（德国默克公司，批号为ED287315），异丙醇（德国默克公司，批号为JB038724），均为色谱纯；二甲基亚砜（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号为D103272），2，6－二叔丁基对甲酚（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批号为D104366），均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 维生素D3含量测定[9－10]

2.1.1 色谱条件及系统适用性试验

色谱柱：TopsilNH2柱（250mm×4.6mm，5μm）；柱温：25℃；流动相：正己烷－异丙醇（99∶1）；流速：1.5mL/min；检测波长：265 nm。

取对照品适量，精密称定，用0.02%2，6－二叔丁基对甲酚的正己烷溶液进行溶解，并制成每1mL约含0.1mg的溶液，在60℃水浴中加热1 h，使产生前维生素D3，放冷，作为对照品溶液。精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，维生素D3峰和前维生素D3峰的分离度应不小于5，理论板数按维生素D3峰计算应不低于5 000，拖尾因子应不大于2.0。

2.1.2 溶液制备

取本品颗粒，研细，精密称取适量（约相当于维生素D325μg）置100 mL棕色容量瓶中，加溶液[用二甲基亚砜－水（10∶2）混合，制成每1m L含2，6－二叔丁基对甲酚（BHT）0.2mg的溶液]50mL，超声震荡15min，并时时振摇，保持超声水浴温度不超过30℃，精密加0.02%2，6－二叔丁基对甲酚的正己烷溶液25mL，振摇15min后，离心5min（4 000 r/min），取上层溶液，避光静置1 h，得澄清溶液，作为供试品溶液。取维生素D3对照品适量，精密称定，用0.02%2，6－二叔丁基对甲酚的正己烷溶液溶解，并制成每1 mL约含1μg的溶液，作为对照品溶液。

2.1.3 测定方法

按照高效液相色谱法，精密量取对照品溶液和供试品溶液各100μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法[11]计算峰面积，计算结果乘以1.09，即得供试品中维生素D3含量。

2.2 处方筛选试验

2.2.1 正交试验设计

为适应儿童的口味，选用葡萄糖作为甜味剂，加入枸橼酸钠作为矫味剂，以麦芽糊精作为黏合剂，用正交试验[12]对其用量进行筛选，以麦芽糊精(因素A)、葡萄糖(因素B)、枸橼酸钠(因素C)为考察因素，根据各辅料用量每个因素设计3水平，其因素水平详见表1。

表1 因素水平表（200袋）

2.2.2 正交试验与结果

采用综合评分法[13]，以颗粒的粒度（不能通过1号筛与能通过5号筛的总和）、口感和气味为检查指标综合评分。评分标准：粒度超过15%为的0分，粒度12%～15%的为60分，粒度9%～12%的为80分，粒度小于9%的为100分；口感过甜或太淡的为0分，口感较甜或较淡的为60分，口感适中的为100分；气味无明显香味的为0分，气味微有奶香味的为60分，气味有淡奶香味的为100分。根据检查指标对产品质量的重要程度，综合评分＝粒度×50%＋口感×25%＋气味×25%。

正交试验结果见表2。采用直观分析得知各因素对本品的影响顺序为B＞A＞C，最优处方为A3B3C1，故确定本品处方为：碳酸钙150 g，维生素D3粉0.2 g，麦芽糊精31.8 g，葡萄糖16 g，枸橼酸钠2 g。

2.3 验证试验

按最优处方A3B3C1重复制备3批样品，结果所制得颗粒均匀，口感适中，有淡奶香味，口感气味及含量与原研一致，表明本处方可行。结果见表3。

2.4 生产工艺

备料：取麦芽糊精、葡萄糖、枸橼酸钠分别粉碎过80目筛，备用。

表2 正交试验结果及极差分析

表3 样品含量测定结果

制软材：先将处方量的维生素D3粉、枸橼酸钠手工混和，再称取处方量的碳酸钙、麦芽糊精、葡萄糖，与维生素D3粉和枸橼酸钠混合物一并倒入高效混合制粒机，进行预混，桨叶转速为70～90 r/min，飞刀转速为550～650 r/min，时间为25min。预混结束，将纯化水分次均匀加入，制软材，桨叶转速为80～100 r/min，飞刀转速为1 200～1 500 r/min，运行时间约为5min。

制湿粒：将制好的软材加入摇摆式颗粒机中，过20目筛网制粒。

干燥：将制好的湿颗粒均匀地放置在沸腾干燥机中干燥，进风口温度控制为50～65℃，出风口温度为35～55℃。干燥时间可根据批量进行调整，干燥终点水分控制不超过2.0%。

2.5 影响因素考察

将自制的小儿碳酸钙D3颗粒和D－Cal（均不去除内包装）同时置于高温（60℃）、高湿（相对湿度90%±5%）强光（5 000 lx）条件下进行影响因素考察，于0，5，10 d取样，按2.1项下方法测定维生素D3含量。2种制剂的影响因素试验结果见表4。可见，在高温（60℃）、高湿（90%±5%）、光照（5 000 lx）条件下放置10 d，自制颗粒及D－Cal的维生素D3含量与0 d比较均无明显变化。表明按最优处方工艺制备的小儿碳酸钙D3颗粒质量优良，与D－Cal质量相当。

表4 2种制剂的影响因素试验结果（%）

3 讨论

维生素D3与维生素D3粉的选择：1 g维生素D3约相当于4 000万U，由于本品处方中维生素D3用量过少，每袋含维生素D32.5μg，即40 000袋（40 kg）处方量用量为100mg，很难保证维生素D3在处方中混合均匀。维生素D3粉为维生素D3和生育酚等辅料制成的颗粒，1 g维生素D3粉含维生素D3为10万～11万U，40 000袋（40 kg）处方量维生素D3粉用量为40 g，用量约为维生素D3的400倍，混合较维生素D3容易，可以保证维生素D3含量的均一性。且维生素D3粉比维生素D3性质更稳定。

考虑本品处方中维生素D3粉用量过少，为保证混合均匀性，采用等量递加法[14]，先与处方中用量相对较少的枸橼酸钠，进行手工混合，再与处方量的碳酸钙、麦芽糊精、葡萄糖预混，纯化水湿法制粒。

原辅料相容性试验结果表明，维生素D3粉在强光条件下不稳定，产生光降解产物，因此在生产过程中应避免强光照射。

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Form u lation and Preparation Process of Child ren Calcium Carbonate D3G ranu les

Zhu Fangjian,Hu Bingbin,Yao Yao,Fang Mingchun
(Zhejiang Jolly Pharmaceutical Co.,Ltd.·Zhejiang Fungi Pharmaceutical Engineering Technology Research Center,Huzhou,Zhejiang,China 313200)

Ob jective To determine the formulation and preparation process of Children Calcium Carbonate D3Granules,and to study its stability preliminarily.M ethods The optimal ratio of the adjuvant was screened by orthogonal tests and obtained by comprehensive scoring method with particle taste,odor and particle size as the indexes.Results The granules were prepared by wet granulation with the optimal formula of calcium carbonate－vitamin D3powder－maltodextrin glucose－sodium citrate(75∶0.1∶15.9∶8∶1).Its quality and stability were basically the same with D－Cal.Conclusion The formulation is reasonable,the preparation technology is feasible,and the product quality is stable and controllable.

Children Calcium Carbonate D3Granules;orthogonal test;formulation;preparation process

R289；R284.2

A

1006－4931(2017)09－0010－03

2016－12－07；

2017－02－22)

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.09.003

朱方剑（1981－），男，大学本科，工程师，研究方向为药物制剂及质量标准，（电话）0572－8281963（电子信箱）zfjian＠163.com。