天芪降糖胶囊联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴脑微血管病变的临床观察

2017-07-07路一芳肖红珍张援月唐山市工人医院内分泌科河北唐山06000唐山市工人医院危重症内科河北唐山06000唐山市工人医院呼吸危重症内科河北唐山06000

中国药房 2017年15期

柴红，路一芳，肖红珍，李颖，崔坤，张援月#（.唐山市工人医院内分泌科，河北唐山 06000；.唐山市工人医院危重症内科，河北唐山 06000；.唐山市工人医院呼吸危重症内科，河北唐山 06000）

柴红1＊，路一芳1，肖红珍1，李颖2，崔坤3，张援月2#（1.唐山市工人医院内分泌科，河北唐山 063000；2.唐山市工人医院危重症内科，河北唐山 063000；3.唐山市工人医院呼吸危重症内科，河北唐山 063000）

目的：观察天芪降糖胶囊联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴脑微血管病变的疗效和安全性。方法：96例老年2型糖尿病伴脑微血管病变患者随机分为对照组（48例）和观察组（48例）。对照组患者给予盐酸二甲双胍片0.5 g，口服，每日3次；观察组患者在对照组治疗的基础上给予天芪降糖胶囊1.6 g，口服，每日3次。两组均用药4周。观察两组患者的临床疗效，治疗前后中医证候总积分、血糖水平[空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、血脂水平[总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）]、超敏C反应蛋白（hs-CRP）和内皮素-1（ET-1）水平、血液流变学指标、氧化应激指标[丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）]及不良反应发生情况。结果：观察组患者总有效率显著高于对照组（89.58%vs.70.83%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，两组患者中医证候总积分和血糖、hs-CRP、ET-1、TC、TG、LDLC、血液流变学指标、MDA水平均显著低于同组治疗前，且观察组中医证候总积分、FPG、2 hPG、hs-CRP、ET-1、TC、TG、LDL-C、血液流变学指标、MDA水平均显著低于对照组；两组患者SOD水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组，同时观察组HDL-C水平显著高于同组治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。结论：天芪降糖胶囊联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴脑微血管病变的疗效显著，可降低血糖、血脂水平，改善机体血液流变学状态及氧化应激反应，且安全性较好。

2型糖尿病；脑微血管病变；天芪降糖胶囊；二甲双胍；疗效；安全性

脑微血管病变作为2型糖尿病的一种严重并发症，其发病机制复杂，多与机体糖脂代谢紊乱、血液流变学异常、氧化应激反应等有关[1-2]，若不及时诊治可能会引起动脉粥样硬化，加重脑微血管病变，最终导致患者死亡。为此，防治或延缓2型糖尿病患者脑微血管病变就显得至关重要。中医认为，2型糖尿病属于“消渴病”范畴，发病根源在于“气阴两虚”。近年来，中医药在糖尿病的治疗中发挥了重要作用[3]。天芪降糖胶囊具有益气养阴、清热生津之功效，是治疗2型糖尿病的常见中药制剂。二甲双胍可降低血糖及心血管疾病发病率。为此，在本研究中笔者观察了天芪降糖胶囊联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴脑微血管病变的疗效和安全性，旨在为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2014年3月－2016年3月我院收治的老年2型糖尿病伴脑微血管病变患者96例，按随机数字表法将所有患者分为观察组（48例）和对照组（48例）。观察组男性30例、女性18例；年龄（65.47±4.13）岁；体质量指数（BM I）（24.57±2.64）kg/m2；糖尿病病程（6.59±2.41）年；脑微血管病变病程（3.12±2.00）年。对照组男性28例、女性20例；年龄（66.00±4.25）岁；BM I（24.82±1.95）kg/m2；糖尿病病程（6.60±2.36）年；脑微血管病变病程（3.10±2.02）年。两组患者性别、年龄、BM I、病程等基本资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入/排除/剔除标准

纳入标准：①符合2型糖尿病的相关诊断标准[4]；②年龄60～78岁；③2型糖尿病中医辨证为“气阴两虚证”，主症为喉干口燥、乏力，次症为五心烦热、便秘或心悸等，舌红苔薄，脉细数；④餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.1 mmol/L，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；⑤相关资料完整。排除标准：①其他疾病引发脑微血管病变；②老年痴呆、抑郁症、精神异常者；③肝肾功能不全、严重感染、凝血机制障碍者；④相关药物禁忌者；⑤有影响认知功能药物使用史；⑥近期有糖皮质激素相关药物使用史，或正参与其他药物干预试验者。剔除标准：①入组后发现与纳入标准不符；②自然脱落；③与研究方案用药不符。

1.3 治疗方法

对照组患者给予盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，规格：0.5 g/片，批准文号：国药准字H20023370）0.5 g，口服，每日3次；观察组患者在对照组治疗的基础上给予天芪降糖胶囊（黑龙江未名天人制药有限公司，规格：0.32 g/粒，批准文号：国药准字Z20063799）1.6 g，口服，每日3次。两组均用药4周。用药期间两组患者均接受心理疏导、健康教育、运动指导等护理干预。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗前后中医证候总积分主症包括喉干口燥、乏力，次症包括五心烦热、便秘或心悸。主症：0分（无症状）、2分（轻度）、4分（中度）、6分（重度）；次症：0分（无症状）、1分（轻度）、2分（中度）、3分（重度）。分数越高表明症状越严重。

1.4.2 治疗前后血糖水平血糖指标包括FPG、2 hPG、糖化血红蛋白（HbA1c）。采用日立7600型全自动生化仪（日本株式会社日立高新技术公司提供）以葡萄糖氧化酶法测定FPG、2 hPG（试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供）。采用LC-10AD VP型高效液相色谱仪（杭州科晓化工仪器设备有限公司提供）测定HbA1c。

1.4.3 治疗前后血脂水平血脂指标包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。

1.4.4 治疗前后超敏C反应蛋白（hs-CRP）和内皮素-1（ET-1）水平采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定hs-CRP；采用放射免疫法测定ET-1（试剂盒均由南京森贝伽生物科技有限公司提供）。

1.4.5 治疗前后血液流变学指标血液流变学指标包括全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、血细胞比容。采用LB-2A型血流变分析仪（天津市唐宇医疗器械科技发展有限公司提供）测定血液流变学指标。

1.4.6 治疗前后氧化应激指标氧化应激指标包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）。采用硫代巴比妥酸显色法测定MDA；采用黄嘌呤氧化酶法测定SOD（试剂盒均由南京碧波生物科技有限公司提供）。

1.4.7 不良反应观察两组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.5 疗效判定标准

显效：治疗后FPG≤7.2mmol/L，临床症状基本消失；好转：治疗后FPG≤8.25 mmol/L，临床症状明显缓解；无效：未达上述标准。总有效率＝（显效例数+好转例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

2.2 两组患者治疗前后中医证候总积分比较

治疗前，两组患者中医证候总积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者中医证候总积分均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%）]Tab 1 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%）]

表2 两组患者治疗前后中医证候总积分比较（±s，分）Tab 2 Comparison of the total scoresof TCM symptoms between 2 groups before and after treatment（x± s，score）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

组别观察组对照组治疗后5.67±2.21＊#10.16±2.34＊n 48 48治疗前18.10±4.13 18.06±3.98

表3 两组患者治疗前后血糖、hs-CRP、ET-1水平比较（±s）Tab 3 Comparison ofblood glucose，hs-CRP and ET-1 levelsbetween 2 groupsbefore and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

组别观察组48 n对照组ET-1，mg/L 140.76±23.38 112.34±23.15＊#138.65±24.79 123.69±26.00＊48时段治疗前治疗后治疗前治疗后FPG，mmol/L 10.13±2.52 6.91±1.48＊#10.00±3.05 7.56±1.12＊2hPG，mmol/L 12.01±2.86 8.43±1.11＊#12.36±3.24 9.48±2.03＊HbA1c，% 7.56±0.75 6.81±0.53＊7.60±0.92 7.08±0.73＊hs-CRP，mg/L 6.46±1.21 4.10±1.13＊#6.48±1.24 5.25±1.23＊

表4 两组患者治疗前后血脂水平比较（±s，mmol/L）Tab 4 Comparison of blood lipid levels between 2 groupsbefore and after treatment（±s，mmol/L）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

组别观察组48 n对照组LDL-C 3.05±0.69 1.31±0.25＊#3.10±0.72 2.40±0.38＊48时段治疗前治疗后治疗前治疗后TC 6.53±1.95 4.56±1.28＊#6.48±1.96 5.12±0.98＊TG 2.14±0.63 1.46±0.28＊#2.15±0.70 1.63±0.30＊HDL-C 1.22±0.33 1.49±0.52＊#1.22±0.31 1.32±0.46

治疗前，两组患者血液流变学指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血液流变学指标均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表5。

表5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（±s）Tab 5 Comparison of rheological indexes between 2 groupsbefore and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

组别n血细胞比容，%时段全血高切黏度，mPa·s全血低切黏度，mPa·s血浆黏度，mPa·s

2.3 两组患者治疗前后血糖、hs-CRP、ET-1水平比较

治疗前，两组患者血糖、hs-CRP、ET-1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血糖、hs-CRP、ET-1水平均显著低于同组治疗前，且观察组FPG、2 hPG、hs-CRP、ET-1水平显著低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但两组间HbA1c水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

2.4 两组患者治疗前后血脂水平比较

治疗前，两组患者血脂水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C水平均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组；观察组患者HDL-C水平显著高于同组治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。对照组患者治疗前后HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

2.5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.6 两组患者治疗前后MDA、SOD水平比较

治疗前，两组患者MDA、SOD水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者MDA水平均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组；SOD水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表6。

表6 两组患者治疗前后MDA、SOD水平比较（±s）Tab 6 Comparison of MDA and SOD between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.controlgroup，#P＜0.05

48观察组68.27±4.52 121.10±6.15＊#67.78±4.83 75.13±5.34＊对照组48治疗前治疗后治疗前治疗后12.32±1.15 4.76±0.64＊#12.39±1.20 9.00±1.06＊

2.7 不良反应

两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。

3 讨论

糖尿病微血管病变主要特征为微血管基底膜增厚，可在脑、视网膜、神经系统、肾脏等部位发生，其发病机制复杂，可能包括：（1）血糖控制不当可加快基底膜增厚速度，部分或全部微细血管堵塞，致使组织缺氧，加重病变。（2）血管内皮细胞损伤被认为是糖尿病微血管病变发生、发展的基础，易引发血流不畅，血流阻滞，影响相关组织供氧[5]。（3）血流动力学异常。大部分2型糖尿病患者血液高凝，从而增加了血栓形成几率，而血液黏度在很大程度上取决于血浆黏度、红细胞计数及其性状，一旦糖代谢异常，红细胞聚集能力增强，同时血小板高黏附会造成全血黏度上升，血流减缓或阻滞，致使微循环障碍，最终导致微血管病变发生[6]。（4）炎症反应。炎症因子除了可以引发胰岛素抵抗，促使糖耐量下降，加重炎症反应外，还会对胰岛B细胞结构及其功能产生影响[7]，加快糖尿病及其并发症发生。（5）氧化应激反应。动物实验表明，2型糖尿病模型鼠脑微血管病变与血液、脑组织中氧化及抗氧化物质异常改变有关，其中SOD活性下降发挥主导作用[8]。

祖国医学认为，糖尿病属于“消渴病”范畴，其病机为本虚标实，阴虚为本，燥热为标。《医学心悟·三消》中记载，“三消之症，皆燥热结聚也”，其治疗在于标本兼治。《素问·五常政要大论》提到，“形不足者，温之以气，精不足者，补之以味”，认为益气能有效改善脏腑功能及元气不足状态。天芪降糖胶囊含有黄芪、天花粉、女贞子、山茱萸、五倍子、人参、旱莲草等成分，方中黄芪、人参补气，女贞子、旱莲草滋阴，天花粉清虚热，山茱萸补益肝肾，五倍子可固精，临床常用于“气阴两虚证”型糖尿病。

二甲双胍为2型糖尿病治疗一线用药，降血糖作用良好，能有效改善机体胰岛素抵抗。hs-CRP为临床典型炎症指标之一，其水平与脑微血管病变密切相关，可直接损伤血管内皮功能，激活单核巨噬细胞，引发或加重炎症反应，损伤血管内皮功能，增加脑微血管病变率。ET-1主要由血管内皮细胞分泌，是糖尿病脑微血管病变的敏感指标。糖尿病患者内皮细胞损伤可使ET分泌增加，促进血管收缩，从而引发局部脑组织微循环障碍。

本研究结果显示，观察组患者总有效率显著高于对照组；治疗后，两组患者血糖、hs-CRP、ET-1水平均显著低于同组治疗前，且观察组FPG、2 hPG、hs-CRP、ET-1水平显著低于对照组，差异均有统计学意义。这表明，天芪降糖胶囊联合二甲双胍降血糖作用更为显著，而二甲双胍具有一定的抗炎作用，这可能与其可减少脂质过氧化产物，提高机体抗氧化能力有关。治疗后，两组患者HbA1c水平比较，差异无统计学意义。这可能与本研究纳入的样本量较小有关。治疗后，两组患者TC、TG、LDL-C水平均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组；观察组患者HDL-C水平显著高于同组治疗前及对照组，差异均有统计学意义。对照组患者治疗前后HDL-C水平比较，差异无统计学意义。这提示，天芪降糖胶囊联合二甲双胍对老年2型糖尿病患者血脂调节作用更加明显，而这与天芪降糖胶囊具有调节血脂、降低血液黏度、刺激B细胞释放胰岛素等作用有关。有文献报道，天芪降糖胶囊能通过下调炎症因子来改善胰岛素抵抗作用，而其血脂调节作用可能与过氧化物酶增殖体激活受体α上调相关[9]。本研究结果还显示，治疗后两组患者中医证候总积分、血液流变学指标均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义。这说明，天芪降糖胶囊联合二甲双胍能明显改善患者的中医临床症状；并能明显降低全血黏度、血浆黏度及血细胞比容，抑制血小板聚集，减轻机体高凝状态，缓解脑微血管病变相关症状[10]。有研究表明，氧化应激反应会引发血糖波动，参与糖尿病患者脑微血管病变发生、发展过程[11]。SOD可反映心肌细胞内抗脂质过氧化能力，MDA主要反映脂质过氧化程度。本研究结果显示，治疗后，两组患者SOD水平均显著高于同组治疗前，且观察组显著高于对照组；MDA水平均显著低于同组治疗前，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义。这表明，天芪降糖胶囊联合二甲双胍能有效减轻机体氧化应激反应。安全性方面，两组患者治疗期间均未见明显不良反应发生。这提示，天芪降糖胶囊联合二甲双胍并未增加不良反应的发生。

综上所述，天芪降糖胶囊联合二甲双胍治疗老年2型糖尿病伴脑微血管病变的疗效显著，可降低血糖、血脂水平，改善机体血液流变学状态及氧化应激反应，且安全性较好。由于本研究纳入的样本量较小，观察时间较短，故此结论有待大样本、多中心研究进一步证实。

[1] 陈彬，张星光，程千鹏，等.艾塞那肽联合二甲双胍对初诊成人2型糖尿病患者血糖控制效果观察[J].解放军医药杂志，2016，28（5）：66-69.

[2] 仇江辉.降糖舒片联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效及对血清IL-2、IL-6水平的影响[J].医学临床研究，2015，32（2）：370-371.

[3] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南：2013年版[J].中华糖尿病杂志，2014，6（7）：448．

[4] 唐瑛，李劲松.六味地黄丸加减联合二甲双胍辨治阴虚内热证2型糖尿病的临床研究[J].湖南师范大学学报（医学版），2015，12（4）：28-31.

[5] 林垦，郭羿辰.中西医结合治疗对老年2型糖尿病患者微血管病变的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（8）：2028-2030.

[6] 邹德学.2型糖尿病患者血浆纤维蛋白原含量、抗凝血酶活性、血小板聚集及血液动力学的检测[J].血栓与止血学，2011，17（5）：219-220.

[7] 陈鼎，翁雪燕.瑞格列奈联合珍芪降糖胶囊对老年2型糖尿病患者β细胞功能的影响研究[J].中国生化药物杂志，2015，35（8）：136-139.

[8] 杨红英，李树清，王卓，等.实验性糖尿病鼠脑微血管病变与氧化应激反应的研究[J].中国微循环，2009，13（4）：250-253.

[9] 张茜，肖欣华，王彤，等.应用基因芯片探讨天茂降糖胶囊降糖调脂的机制[J].中国糖尿病杂志，2009，17（3）：174-177.

[10] 曹永，王宏宇，徐春，等.天芪降糖胶囊联合二甲双胍对2型糖尿病患者白介素6、肿瘤坏死因子α和C反应蛋白的影响[J].中国糖尿病杂志，2015，23（8）：739-741.

[11] 龙艳，苏珂，彭鹰，等.血糖波动与氧化应激对2型糖尿病微血管病变的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（2）：147-150.

（编辑：陈宏）

Clinical Observation of Tianqi Jiangtang Capsules Combined w ith Metform in in the Treatment of Elderly Patients w ith Type 2 DiabetesMellitusComplicated w ith CerebralM icrovascular Lesions

CHAIHong1，LU Yifang1，XIAO Hongzhen1，LIYing2，CUIKun3，ZHANG Yuanyue2（1.Dept.of Endocrinology，Tangshan W orkers’Hospital，Hebei Tangshan 063000，China；2.ICU of Internal Medicine，Tangshan W orkers’Hospital，Hebei Tangshan 063000，China；3.ICU of Respiratory M edicine，Tangshan W orkers’Hospital，Hebei Tangshan 063000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of Tianqi jiangtang capsules combined w ith metformin in the treatment of elderly patients w ith type 2 diabetesmellitus complicated w ith cerebralm icrovascular lesions.METHODS：A total of 96 elderly patients w ith type 2 diabetesmellitus complicated w ith cerebralm icrovascular lesions were random ly divided into control group（48 cases）and observation group（48 cases）.Control group was given Metform in hydrochloride tablets 0.5 g orally，3 times a day.Observation group was additionally given Tianqi jiangtang capsules 1.6 g orally，3 times a day，on the basis of control group.Both groups

treatment for 4 weeks.Clinical efficacies of 2 groups were observed as well as total score of TCM symptoms，the levels of blood glucose（FPG，2 hPG，HbA1c），blood lipid（TC，TG，HDL-C，LDL-C），hs-CRP，ET-1，blood rheology and oxidative stress indexes（MDA，SOD），the occurrence of ADR.RESULTS：The total response rate of observation group was significantly higher than that of control group（89.58%vs.70.83%），w ith statistical significance（P＜0.05）.A fter treatment，total score of TCM symptoms，the levels of blood glucose，hs-CRP，ET-1，TC，TG，LDL-C，blood rheology indexes and MDA in 2 groups were significantly lower than before；total score of TCM symptoms，the levels of FPG，2 hPG，hs-CRP，ET-1，TC，TG，LDL-C，blood rheology indexes and MDA in observation group were significantly lower than control group；the level of SOD in 2 groups were significantly higher than before，and the observation group was significantly higher than control group，and the level of HDL-C in observation group was significantly higher than before treatment and control group，w ith statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Tianqi jiangtang capsules combined w ith metformin show significant therapeutic efficacy in the treatment of elderly patients w ith type 2 diabetesmellitus，and can reduce the levels of blood glucose and lipid，improve blood rheology and oxidative stress reaction，w ith goud safety.

Type 2 diabetesmellitus；Cerebralmicrovascular lesions；Tianqi jiangtang capsules；Metform in；Efficacy；Safety

R587.1

1001-0408（2017）15-2053-05

2016-11-04

2017-03-13）

＊副主任护师。研究方向：糖尿病健康教育。E-mail：Chai hong868@163.com

#通信作者：主任医师。研究方向：危重症内科。E-mail：3159881538@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.11