无症状颈动脉狭窄患者认知功能障碍评估及其危险因素研究

张 华，张淑平，王小新

·论著·

无症状颈动脉狭窄患者认知功能障碍评估及其危险因素研究

张 华1*，张淑平1，王小新2

目的 采用事件相关电位P300(ERP-P300)、简易智能状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估无症状颈动脉狭窄(ACS)患者的认知功能，并分析其认知功能障碍的危险因素。方法 选取2015年于首都医科大学附属北京安贞医院神经内科住院和门诊就诊的ACS患者179例为研究对象，根据颈动脉狭窄程度分级，<30%为无狭窄组(90例)，30%～69%为轻中度狭窄组(49例)，70%～99%为重度狭窄组(40例)。收集患者临床资料，检测血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、空腹血糖水平；采用MMSE、MoCA评价患者认知功能，采用Keypoint肌电图诱发电位仪进行ERP-P300检测，记录潜伏期和波幅；采用Fazekas评分评价脑白质病变程度。结果 各组吸烟、高血压检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。各组MMSE评分、ERP-P300波幅比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组MoCA评分、ERP-P300潜伏期、Fazekas评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，轻中度狭窄组MoCA评分低于无狭窄组，重度狭窄组MoCA评分低于无狭窄组、轻中度狭窄组；轻中度狭窄组ERP-P300潜伏期长于无狭窄组，重度狭窄组ERP-P300潜伏期长于无狭窄组、轻中度狭窄组(P<0.05)。MMSE对ACS患者认知功能障碍的检出率为16.8%(15/89)，低于MoCA的检出率43.8%(39/89)(χ2=18.892，P<0.001)。多因素Logistic回归分析显示，高血压〔OR=2.671,95%CI(1.877，3.609)〕、ERP-P300潜伏期延长〔OR=5.014,95%CI(2.983,8.429)〕、颈动脉重度狭窄〔OR=3.232,95%CI(1.134,9.208)〕是ACS患者认知功能障碍的危险因素。结论 ACS患者可早期出现认知功能障碍，且与高血压、颈动脉狭窄程度有关；MoCA和ERP-P300在预测ACS患者认知功能障碍中较为敏感，可作为评价ACS患者认知功能障的辅助检查手段。

颈动脉狭窄；认知障碍；事件相关电位，P300；危险因素

张华，张淑平，王小新.无症状颈动脉狭窄患者认知功能障碍评估及其危险因素研究[J].中国全科医学，2017，20(17)：2051-2056，2063.[www.chinagp.net]

ZHANG H,ZHANG S P,WANG X X.Evaluation of cognitive impairment in patients with asymptomatic carotid stenosis and its risk factors[J].Chinese General Practice，2017，20(17)：2051-2056，2063.

研究显示，认知功能障碍与颈动脉狭窄有关,甚至可以发生在其他临床症状出现之前[1-3]。目前，无症状颈动脉狭窄(asympomatic carotid stenosis，ACS)对认知功能影响的临床特征尚在研究阶段，无统一标准，临床多采用心理学认知量表进行认知功能障碍评估。近年来，事件相关电位P300(event related potential P300,ERP-P300)在神经科认知功能评估中得到广泛应用，但其对ACS患者认知功能的临床应用研究尚少。本研究拟通过心理学认知量表结合ERP-P300，探讨ACS导致的认知功能障碍的临床特点及危险因素，旨在提供早期发现认知功能障碍的临床依据。

1 对象与方法

1.1 病例纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄40～80岁，无明确的神经功能障碍，即美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为0分；(2)至少有1项脑血管病危险因素，如高血压病史、糖尿病病史、高脂血症病史、吸烟史，既往无脑梗死或短暂性脑缺乏发作(TIA)病史；(3)能够配合完成ERP-P300检查和心理学认知量表测评；(4)患者及家属知情同意并签署知情同意书。排除标准：(1)意识障碍；(2)有引起认知功能障碍的神经系统疾病，如急性脑血管病、脑创伤、脑肿瘤、脑积水、帕金森病、多发性硬化、中枢神经系统感染等；(3)恶性肿瘤或严重心、肝、肾功能不全；(4)脑血管数字减影血管造影(DSA)检查提示后循环动脉狭窄、脑血管畸形、动脉瘤、颅内动脉狭窄或闭塞；(5)既往有精神障碍、抑郁症、正在服用影响认知功能的药物、甲状腺功能减退、痴呆、一氧化碳中毒等；(6)受教育年限≤1年；(7)严重视听功能障碍和失语；(8)其他原因引起认知功能障碍。

1.2 研究对象 选取2015年于首都医科大学附属北京安贞医院神经内科住院和门诊就诊的ACS患者179例为研究对象，其中男121例，女58例；年龄43～80岁，平均年龄(65.9±7.5)岁。患者均符合HARDIE等[4]采用的颈动脉粥样硬化的诊断标准。患者均经CT血管造影术(CTA)或DSA检查确定血管状态，按照北美有症状颈动脉内膜实验标准(NASCET)[5]进行狭窄程度分级，<30%为无狭窄组(90例)，30%～69%为轻中度狭窄组(49例)，70%～99%为重度狭窄组(40例)，双侧狭窄者按照严重一侧进行分组。患者均签署知情同意书，本研究通过首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(017009X)。

1.3 方法

1.3.1 一般资料收集 患者填写临床资料收集表,主要包括性别、年龄、受教育年限、吸烟史、饮酒史、脑血管病相关危险因素(高血压、糖尿病和冠心病等)。采用贝克曼生化分析仪，以循环酶法检测血清同型半胱氨酸(Hcy)，免疫透射比浊法检测超敏C反应蛋白(hs-CRP)，直接法检测低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，过氧化物酶法检测血尿酸(UA)，己糖激酶法检测空腹血糖(FPG)水平。

1.3.2 认知功能检测 患者于行DSA或CTA检查后2 d～2周内，由专门训练、具备神经心理测评资质的医生在神经心理测评室完成心理学认知量表测评。(1)简易精神状态评价量表(Mini-mental State Examination,MMSE)，最高分30分，27～30分为正常，<27分为认知功能障碍；(2)北京版蒙特利尔认知评估量表(MoCA)，MoCA包括视空间与执行功能(交替连线试验、复制立方体、画钟)、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向等项目，满分为30分，≥26分为正常，受教育年限≤12年者加1分。

1.3.3 神经电生理检测 采用Keypoint肌电图诱发电位仪进行ERP-P300检测。电极为针电极,按国际脑电图学会10/20系统放置。记录电极置于中央中线点,参考电极置于双侧耳垂,接地电极为FPz点。患者清醒、放松、闭目并集中注意,耳机双耳给声,以听觉oddball序列刺激,靶频率2 000 Hz,随机出现占20%；非靶频率1 000 Hz,占80%,刺激宽度50 ms,声音强度为主观听阈基础上加60 dB,总数为200次。试验前向患者说明检査的目的和要求,交待在两种音调中识别出高频和次数少的声音,并默记其出现的总次数。检查结束后,询问患者共听到高频短音的次数,即不规则、随机出现的靶刺激的数目。先进行预试验,让患者了解试验的过程和要求,待其掌握后再进行正式试验,最后计算机自动测量和计算各指标。每例患者重复2次以上,记录ERP-P300潜伏期及波幅，取平均值。全部测试由有经验的同一名技师操作，以保证ERP-P300波形和潜伏期的一致性。

1.3.4 神经影像学检查 采用3.0T MRI扫描，采集T1加权像和T2加权像、弥散加权成像(DWI)及液体衰减反转恢复序列(FLAIR)像，依据颅脑FLAIR像结果，按照Fazekas评分标准，分别给予脑室周围和皮质下白质进行评分：0分为无病变，1分(轻度)为侧脑室前后脚信号呈帽状或铅笔线样，深部脑白质高信号呈点状；2分(中度)为侧脑室周围高信号连接成圆环状，脑深部白质高信号开始融合，3分(重度)为侧脑室周围高信号不规则，延伸至深部白质，脑深部白质高信号开始大片状融合。≥1分判定为有脑白质病变[6]。

2 结果

2.1 一般资料比较 各组性别、年龄、受教育年限、饮酒、糖尿病、冠心病检出率，以及Hcy、hs-CRP、LDL-C、UA、FPG水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组吸烟、高血压检出率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 各组MMSE评分、MoCA评分、ERP-P300、Fazekas评分比较 各组MMSE评分、ERP-P300波幅比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组MoCA评分、ERP-P300潜伏期、Fazekas评分比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中，轻中度狭窄组MoCA评分低于无狭窄组，重度狭窄组MoCA评分低于无狭窄组、轻中度狭窄组；轻中度狭窄组ERP-P300潜伏期长于无狭窄组，重度狭窄组ERP-P300潜伏期长于无狭窄组、轻中度狭窄组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 MMSE与MoCA的认知功能障碍检出率比较 MMSE对ACS患者认知功能障碍的检出率为16.8%(15/89)，低于MoCA的检出率43.8%(39/89)，差异有统计学意义(χ2=18.892，P<0.001,见表3)。

2.4 认知功能障碍的危险因素 以认知功能障碍(MMSE评分<27分或MoCA评分<26分)为因变量，吸烟史、高血压、ERP-P300潜伏期、Fazekas评分、颈动脉狭窄程度为自变量行多因素Logistic回归分析，变量赋值见表4。结果显示，高血压、ERP-P300潜伏期延长、颈动脉重度狭窄是ACS患者认知功能障碍的危险因素(P<0.05，见表5)。

表1 各组一般资料比较

注：Hcy=同型半胱氨酸，hs-CRP=超敏C反应蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，UA=尿酸，FPG=空腹血糖；a为χ2值，b为F值，c为H值

表2 各组MMSE、MoCA评分、ERP-P300、Fazekas评分比较

Table 2 Comparison of scores of MMSE，MoCA,ERP-P300 and score of Fazekas among each group

组别例数MMSE评分(分)MoCA评分(分)ERP-P300潜伏期(ms)ERP-P300波幅(μV)Fazekas评分(0分/1分/2分/3分)无狭窄组9027.7±2.027.1±2.3350±288.09±3.2332/45/10/3轻中度狭窄组4927.7±1.726.0±2.8a364±29a8.54±2.9211/21/12/5重度狭窄组4026.8±2.124.9±2.8ab377±27ab7.71±3.394/13/18/5F(H)值2.17126.40127.3711.20927.586cP值0.107<0.001<0.0010.301<0.001

注：MMSE=简易精神状态评价量表，MoCA=蒙特利尔认知评估量表，ERP-P300=事件相关电位P300；与无狭窄组比较，aP<0.05；与轻中度狭窄组比较，bP<0.05;c为H值

表3 MMSE与MoCA的认知功能障碍检出率比较(例)

Table 3 Comparison of detection rate of cognition impairment by MMSE and MoCA

MMSEMoCA阳性阴性合计阳性13215阴性264874合计395089

表4 ACS患者认知功能障碍影响因素的多因素Logistic回归分析变量赋值

Table 4 Variable assignment of multivariate Logistic regression analysis of the risk factors of cognitive impairment in patients with ACS

变量赋值吸烟史是=1,否=0高血压是=1,否=0ERP-P300潜伏期(ms)<336=1,336～358=2,359～380=3,>380=4Fazekas评分0分=1,1分=2,2分=3,3分=4颈动脉狭窄无狭窄=0,轻中度狭窄=1,重度狭窄=2认知功能障碍是=1,否=0

表5 ACS患者认知功能障碍影响因素的多因素Logistic回归分析

Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of the risk factors of cognitive impairment in patients with ACS

相关因素βSEWaldχ2值P值OR值95%CI高血压1.1240.3997.0600.0342.671(1.877,3.609)ERP-P300潜伏期1.6120.26537.012<0.0015.014(2.983,8.429)颈动脉狭窄 无狭窄----1.000- 轻中度狭窄1.0160.5523.7020.0862.890(0.980,8.521) 重度狭窄1.1730.5344.8230.0283.232(1.134,9.208)

注：-为无此数据

3 讨论

国外多项研究表明，ACS与认知功能障碍关系密切，ACS患者的认知功能障碍出现早于临床症状，ACS是认知功能障碍的独立危险因素[7-8]。ACS患者在视空间、注意力、语言以及延迟记忆等方面均较无狭窄的患者不同程度下降，常伴有行为或情感的异常以及在日常生活中社交和工作能力减退[9]。CHENG等[10]发现，与正常人相比，重度ACS患者总体认知功能明显下降。

3.1 两种神经心理学量表和电生理方法检测认知功能障碍的比较 临床常用神经心理学量表评估认知功能障碍，其中MoCA是用于颈动脉狭窄所致的认知功能障碍评估中的敏感工具[11]。本研究发现，轻中度狭窄和重度狭窄组患者MMSE评分与无狭窄组相比均无差异，而MoCA对认知功能障碍的检出率(43.8%)高于MMSE(16.9%)。王世芳等[12]比较了MMSE和MoCA在无痴呆的ACS以及对照组认知功能筛查情况，经MoCA检测出的认知功能障碍者可达80.6%，而MMSE仅为13.9%，在ACS组中差异更明显，提示MoCA较MMSE可更灵敏地检测出无痴呆ACS患者的认知功能障碍。温洪波等[13]研究发现，MoCA检测轻度认知功能障碍(MCI)灵敏度可达92.4%，优于MMSE的24.2%。CIESIELSKA等[14]经Meta分析发现，MoCA评分在60岁以上人群的MCI检出率优于MMSE；TRZEPACZ等[15]Meta分析发现，MMSE的“天花板效应”远高于MoCA，因此对MMSE评分≥24分的患者，MoCA的临界分值需降低到≥(17～19)分，均提示MoCA在检测早期非痴呆的认知功能障碍灵敏度更佳。本研究中认知功能障碍的检出率相对低于上述研究，分析原因可能为本研究纳入患者年龄在40～80岁，有较年轻的患者，导致认知功能障碍的检出率相对较低。临床除心理学认知量表外,ERP通过捕捉毫秒级的信息，反映大脑联合皮质活动，是一种无损伤性大脑认知成像技术。ERP成分中的P300主要反映认知的注意及记忆功能[16]，其潜伏期与认知功能相关，认知功能越差，P300潜伏期越长，并且P300延长的程度与认知损害程度基本平行[17]。本研究电生理检测发现，轻中度狭窄和重度狭窄组患者ERP-P300潜伏期较无狭窄组延长，提示颈动脉狭窄可降低患者的认知能力；重度狭窄组患者ERP-P300潜伏期较轻中度狭窄组延长，ERP-P300潜伏期延长在轻中度狭窄的患者即可出现，多因素Logistic回归分析发现，认知功能障碍与ERP-P300潜伏期延长相关。LEVADA等[18]发现，不伴有认知功能障碍组、皮质下血管轻度认知功能障碍组、血管性痴呆组ERP-P300潜伏期均存在差异，ERP-P300潜伏期与血管性痴呆的认知功能障碍的进展有关，特别是注意、工作记忆能力，提示ERP-P300对于早期识别、诊断痴呆有非常重要的意义。因此，ERP-P300的检测结果与MoCA均显示了对认知功能障碍的敏感。

3.2 ACS患者认知功能障碍的危险因素 本研究显示，高血压、颈动脉重度狭窄是ACS患者认知功能障碍的危险因素。有研究表明，高血压是认知功能减退的重要危险因素[19]，中年期收缩压升高会导致更严重的认知衰退[20]。HAJJAR等[21]研究发现，高血压患者和对照组相比，记忆会出现较为显著的下降，尤其当血压升高合并动脉硬化时差异更为显著。LI等[22]对来自北京的1 007例社区老年人群(其中包括405例高血压患者)进行静息态功能磁共振与弥散张量成像检查，发现高血压引起的执行功能受损、注意力下降与白质、额颞叶功能连接下降有关。

AVELAR等[23]研究发现，ACS患者的大脑双侧均有白质异常改变，张超等[24]研究发现脑白质疏松等级与大血管狭窄程度相关，白质疏松缺血程度越重，其血管狭窄程度相对较重。同时，也有结论不一致的研究，PU等[25]研究发现，脑白质疏松与大血管狭窄并无直接相关；PARK等[26]研究发现，亚洲人颅内动脉狭窄对脑白质病变的严重程度关系更密切。本研究多因素Logistic回归未发现Fazekas评分为认知功能障碍的危险因素，推测原因可能为张超等[24]研究中血管狭窄同时包括颅内、外动脉，而本研究仅限于颅外段颈动脉，排除了颅内动脉狭窄患者。

TODA等[27]研究发现，吸烟可通过损伤血管内皮的一氧化氮(NO)合成过程，同时制造氧自由基，进一步影响脑血流和糖代谢，从而影响认知功能。本研究多因素Logistic回归分析未发现吸烟与认知功能障碍相关，尚需进一步研究。

3.3 颈动脉狭窄导致认知功能障碍的可能机制 目前普遍认同颈动脉狭窄导致认知功能障碍的可能机制主要涉及脑低灌注和微栓塞：(1)严重颈动脉狭窄引起的低灌注状态，导致神经元缺血缺氧，海马区对慢性缺血缺氧高度敏感，促使tau蛋白产生和β淀粉样蛋白沉积，导致神经元凋亡和神经纤维变性[28]，逐渐出现认知功能障碍；而通过颅脑磁共振灌注成像和颅脑CTA来反映颈动脉内膜切除术(CEA)和颈动脉支架成形术(CAS)前、后的灌注改善情况，WANG等[29]和CHENG等[10]发现随着灌注改善，认知功能障碍明显改善，说明脑低灌注与ACS患者认知功能障碍有关。(2)颈动脉狭窄引起的低灌注状态，还可导致脑白质病变，出现脱髓鞘、轴突变性、神经胶质增生等病理变化，使神经网络破坏，加重认知功能障碍[30]，但也有研究表明ACS患者的认知功能障碍与脑白质病变无关[31]，本研究也发现ACS患者的脑白质病变与认知功能障碍无关。(3)颈动脉粥样硬化病变形成微栓子，阻塞远端小血管，引起短暂性脑缺血或腔隙性脑梗死，加重认知功能障碍[32]。

综上所述，ACS患者虽然无明显神经系统临床症状，但可早期出现认知功能障碍，且认知功能障碍程度与高血压、颈动脉狭窄程度有关。MoCA和ERP-P300在预测ACS患者的认知功能障碍中较为敏感，可作为评价ACS患者认知功能障碍的辅助检查手段。本文是单中心的临床研究，受样本量局限，基线资料有差异的指标在多因素Logistic回归分析中无意义。对于大规模人群的颈动脉狭窄患者认知功能的多种评估方式值得进一步研究。

作者贡献：张华进行文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、统计学处理、结果的分析与解释，负责文章的质量控制及审校；王小新进行数据收集；张淑平进行数据整理；张华、张淑平撰写论文。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Evaluation of Cognitive Impairment in Patients with Asymptomatic Carotid Stenosis and Its Risk Factors

ZHANGHua1*,ZHANGShu-ping1,WANGXiao-xin2

1.DepartmentofNeurology,BeijingAnzhenHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100029,China2.DepartmentofNeurology,BeijingMiyunHospital,Beijing101500,China*Correspondingauthor:ZHANGHua，Associatephysician;E-mail:zhhuahua@sohu.com

Objective To evaluate the cognitive function in the patients with asymptomatic carotid stenosis(ACS) by event related potentials P300(ERP-P300),mini-mental state examination(MMSE) and Montreal Cognitive Assessment(MoCA),and to explore the risk factors of cognitive impairment.Methods A total of 179 patients with ACS,who were hospitalized and outpatient in Department of Neurology，Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University in 2015,were selected as the research objects.According to the degree of coronary artery stenosis,subjects were divided into no stenosis group(<30%,n=90),mild to moderate stenosis group(30%-69%,n=49) and severe stenosis group(70%-99%,n=40).The clinical data were collected,and levels of serum homocysteine(Hcy),hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),serum uric acid(UA),and FPG were measured.MMSE,MoCA were used to evaluate the cognitive function of patients,and ERP-P300 detection was conducted by the keypoint EMG evoked potentiometer to record the latent period and amplitude，and Fazekas score were used to evaluate degree of white matter lesions.Results There was significant difference in the detection rate of smoking and hypertension among all the groups(P<0.05).There were no significant differences in scores of ERP-P300 amplitude and MMSE among all the groups(P>0.05).The latent period of ERP-P300,and scores of MoCA and Fazekas were significantly different among all the groups(P<0.05).Among them,the MoCA score in mild to moderate stenosis group was lower than that in no stenosis group,and the MoCA score in severe stenosis group was lower than that in no stenosis group and mild to moderate stenosis group(P<0.05).The latent period of ERP-P300 in mild to moderate stenosis group was longer than that in no stenosis group,and the latent period of ERP-P300 in severe stenosis group was longer than that in no stenosis group and mild to moderate stenosis group(P<0.05).The rate of MMSE in detecting cognitive impairment of patients with ACS was 16.8%(15/89),which was lower than that of MoCA〔43.8%(39/89),χ2=18.892,P<0.001〕.Multivariate Logistic regression analysis showed that hypertension〔OR=2.671,95%CI(1.877,3.609)〕,the prolonged latent period of ERP-P300 〔OR=5.014,95%CI(2.983,8.429)〕,severe carotid artery stenosis 〔OR=3.232,95%CI(1.134,9.208)〕 were risk factors of cognitive impairment of patients with ACS.Conclusion Cognitive impairment may occur in the early stage of patients with ACS,and it is associated with hypertension and degree of carotid artery stenosis.MoCA and ERP-P300 are sensitive to predicting cognitive impairment of patients with ACS,and can be used as an auxiliary examination means to evaluate cognitive impairment.

Carotid stenosis;Cognition disorders;Event-related potentials;P300;Risk factors

R 543.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.17.003

2016-10-08；

2017-03-20)

1.100029北京市，首都医科大学附属北京安贞医院神经内科

2.101500北京市密云县医院神经内科

*通信作者：张华，副主任医师；E-mail：zhhuahua@sohu.com