培美曲塞与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性的M eta分析

张晓宇，方正美，姚应水

（皖南医学院公共卫生学院预防医学教研室，安徽芜湖241002）

培美曲塞与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效与安全性的M eta分析

张晓宇，方正美，姚应水*

（皖南医学院公共卫生学院预防医学教研室，安徽芜湖241002）

目的：系统评价培美曲塞与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法：在中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed和Wiley数据库检索培美曲塞与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的相关文献，检索时限为2010年1月至2016年4月，运用Revman 5.3对文献数据进行异质性检验和效应值合并。结果：共纳入10个研究，1 256例病例。培美曲塞与多西他赛在治疗晚期非小细胞肺癌的总反应率、无进展生存期、疾病的总生存期差异均无统计学意义；在3/4级毒性反应中，与培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌相比，多西他赛可引起更多的中性粒细胞和白细胞减少，但是培美曲塞致血小板减少和贫血的毒性却高于多西他赛，差异均有统计学意义。结论：培美曲塞与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效相当，培美曲塞在中性粒细胞和白细胞减少的毒性小于多西他赛，但导致的血小板减少和贫血的发生率更高。

晚期非小细胞肺癌；培美曲塞；多西他赛；Meta分析

在发达国家，肺癌已经超过乳腺癌，成为癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（non-smallcell lung cancer，NSCLC）约占肺癌85%～90%［1］。肺癌已成为男性癌症患者死亡的主要原因。在我国，根据2008年癌症普查，肺癌的发生率和死亡率分别是33.5/10万和28.7/10万，发生率和死亡率均位于癌症首位［2］。肺癌给人民带来严重经济负担，有效地预防和控制肺癌是当今一大问题［3］。以铂类为基础的化疗一直是治疗肺癌的一线药物，但其不良反应较重［4］。多西他赛作为传统治疗NSCLC的二线标准药物疗效显著。培美曲塞作为新型的抗代谢类抗肿瘤药物于2004年被美国食品与药物管理局批准为晚期NSCLC的二线治疗药物［5］。为进一步评价培美曲塞与多西他赛治疗晚期NSCLC的优劣，本研究采用Meta分析方法，对比培美曲塞与多西他赛治疗晚期NSCLC的疗效及毒性进行全面、系统地评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索中国知网、万方、维普、Pubmed和Wiley数据库发表的相关文献，中文检索词包括：多西他赛、培美曲塞、晚期非小细胞肺癌，英文检索词包括：Pemetrexed、Docetaxel、Taxotere、lung tumor和advanced NSCLC，检索时限为2010年1月至2016年4月。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：实验设计为随机对照实验（RCT）；实验对象均为病理学诊断3或4级NSCLC患者；对照组干预措施为含多西他赛的化疗药物，试验组为含培美曲塞的化疗药物；药物疗效的评价标准为有关标准，毒性评价标准为3/4级毒性反应。排除标准：只有多西他赛或培美曲塞单一药物的疗效安全性观察；综述；2种药物的机制比较。

1.3 资料提取研究员根据检索词独立检索，并对文献进行筛选。意见不一致，由通讯作者进行决策。提取资料包括：作者、发表时间、患者来源、样本量、给药剂量及3/4级毒性反应。

1.4 质量评价运用Cochrane协作网推荐的风险偏倚评价工具评价本研究纳入文献的偏倚风险，包括选择偏倚、实施偏倚、减员偏倚、测量偏倚、报告偏倚和其他偏倚6个部分。纳入的10篇文章偏倚风险结果，见表1。

1.5 统计学方法采用Revman 5.3进行统计学处理，生存分析合并效应量为风险比（HR），二分类数据合并效应量为比值比（OR）。异质性分析采用χ2检验和I2指标，当P＜0.1，I2＞50%，采用随机效应模型进行合并分析，反之，采用固定效应模型进行合并分析。运用Stata 11.0进行Egger′s法评估发表偏倚和敏感性分析。

2 结果

2.1 纳入研究数据的基本特征本研究经筛检和剔除后纳入10篇文献，其中中文文献4篇，英文文献6篇，共1 256例患者，见表1。

表1 纳入研究的研究对象的基本特征

2.2 培美曲塞和多西他赛的疗效评价

2.2.1 总反应率（overall response rate，ORR）本Meta分析共有9篇文献结局指标含有ORR。异质性检验结果P=0.81，I2=0.0%，采用固定效应模型对ORR值进行合并分析。培美曲塞与多西他赛在治疗晚期NSCLC的ORR的合并OR=1.20（95%CI： 0.82～1.75）（P＞0.05），见图1。利用Stata 11.0软件绘制出的漏斗图对称性偏倚小，经Egger′s法检测结果为t=1.33，P＞0.05，不存在发表偏倚。经敏感性分析，逐步剔除每一个研究，对结果影响不大，表明结果稳定。

图1 培美曲塞与多西他赛治疗NSCLC的ORR的比较的森林图

2.2.2 无进展生存期（progression free survival，PFS）Meta分析中共3篇文献结局指标含有PFS。异质性检验结果P=0.22，I2=33%，采用固定效应模型对PFS值进行合并分析。培美曲塞与多西他赛在治疗晚期NSCLC的PFS的合并HR=0.92（95%CI：0.74～1.14）（P＞0.05），见图2。利用Stata 11.0软件绘制出的漏斗图对称性偏倚小，纳入文献经Egger′s法检测结果为t=1.76，P＞0.05，不存在发表偏倚。经敏感性分析，剔除Karayama的研究后，P=0.49，I2=0%，但合并的HR值仍差异无统计学意义。

图2 培美曲塞与多西他赛治疗NSCLC的PFS的森林图

2.2.3 总生存期（overall survival，OS）Meta分析中共5篇文献结局指标含有OS。异质性检验结果P=0.23，I2=28%，采用固定效应模型对OS值进行合并分析。培美曲塞与多西他赛在治疗晚期NSCLC的OS的合并HR=0.96（95%CI：0.80～1.15）（P＞0.05）。纳入文献经Egger′s法检测结果为t= 0.52，P＞0.05，不存在发表偏倚，见图3。经敏感性分析，剔除Socinski的研究后，P=0.71，I2=0，但合并的HR值仍差异无统计学意义。

图3 培美曲塞与多西他赛治疗NSCLC的OS的森林图

2.3 培美曲塞和多西他赛的安全性评价安全性评价主要是评价药物3/4级血液系统毒性反应，评价内容包括中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和血小板减少。与培美曲塞相比，多西他赛能引起中性粒细胞和白细胞减少（P＜0.05），在贫血和血小板减少结果却是相反的（P＜0.05）。4项比较内容均用Egger′s法检验，结果显示无发表偏倚，见表2。经敏感性分析，在中性粒细胞减少中剔除Socinski的研究，异质性P=0.49，I2=0，合并OR值0.19（95%CI：0.13～0.27），在贫血研究中剔除季名扬的研究，异质性P=0.49，I2=0，合并OR值6.71（95%CI：2.48～18.17），在血小板减少研究中，剔除Karayama的研究，异质性P=64，I2=0，合并OR值5.69（95%CI：2.57～12.59），在贫血研究中逐步剔除每个研究，结果稳定。

表2 培美曲塞和多西他赛3/4级毒性反应Meta分析结果

3 讨论

2000年两项临床对照研究显示多西他赛治疗晚期NSCLC比最佳支持疗法具有更好的生活质量和生存期，使得它成为治疗晚期NSCLC的金标准药物［16-17］，但是由于其属于紫杉醇类化疗药物，不良反应大。Hanan等［18］于2004年在美国通过一项大型的Ⅲ期随机临床试验比较了多西他赛和培美曲塞在治疗晚期NSCLC的疗效和安全性，其结果显示疗效相当，但培美曲塞的毒性要小于多西他赛。这项研究使得培美曲塞在美国获批准用于NSCLC的二线治疗。在Weiss等［19］和Pereira等［20］的研究显示，培美曲塞在大于70岁的老年人中治疗效果更优于多西他赛，且耐受性更好。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长，为多靶点抗代谢药，通过抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶等酶的活性，影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物再合成过程，从而影响肿瘤细胞DNA的合成，抑制细胞增殖。本Meta分析结果显示，在两药有效性的评价方面，培美曲塞与多西他赛在OS、PFS、ORR上差异无统计学意义；在安全性方面，培美曲塞在中性粒细胞减少和白细胞减少的不良反应发生率要少于多西他赛，但是引起血小板减少和贫血的不良反应发生率要高于多西他赛。研究中存在异质性，本研究通过敏感性分析寻找异质性来源。当逐步剔除Karayama［9］（对照组Doc的剂量是60 mg/m2，其余研究中对照组Doc的剂量均为75 mg/m2）、Socinski［6］（对照组Doc+Cb，试验组Pem+Cb的用药组合，其他研究中对照组Doc，试验组Pem）、季名扬［12］［疗效及毒性评价标准以WHO标准为依据，而其他研究的疗效评价标准为实体肿瘤疗效评价标准（RECIST），毒性评价标准为美国国立癌症研究所毒性评价标准评价药物的3/4级毒性反应］的研究后PFS、OS、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少中的异质性明显降低。与以往所做的Meta分析［21］结果一致，但与秦虹等［22］的系统评价结果不同。本研究纳入的标准与秦虹等［22］纳入标准不同，本研究纳入标准为病例学诊断为3或4级NSCLC患者，药物疗效的评价标准为有关标准，毒性评价标准为3/4级毒性反应。且本研究纳入文献与秦虹等［22］的年限不同。

本研究的不足之处是：纳入的文献不存在发表偏倚，但纳入文献风险评价主要以B级，需要提高纳入文献的等级；再者检索文献的语言仅为中文和英文，未能全面检索到所有关于培美曲塞与多西他赛治疗NSCLC的文献。在成本效益方面西班牙的Asukui等［23］2010年的研究指出在治疗非鳞癌的NSCLC花费上培美曲塞的总费用比多西他赛多，法国Vergnenegre等［11］2011年的研究同样指出多西他赛在治疗NSCLC花费比培美曲塞低，具有更好的成本效益率。临床医生在选择化疗药物时通常要考虑药物疗效，不良反应和经济承担能力，因此希望本文可以为临床治疗提供参考。

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Pemetrexed versusDocetaxel for Advanced Non-small-cell Lung Cancer：A M eta-analysis

ZHANGXiaoyu，FANGZhengmei，YAOYingshui*
（DepanrtmentofPreventiveMedicine，Wanan MedicalCollege，Wuhu 241002，China）

Objective：To systematically compare the efficacy and toxicity of pemetrexed and docetaxel for advanced non-smallcell lung cancer（NSCLC）.Methods：CNKI，WANFANG，VIP，Pubmed and Wiley databases were searched to collect the randomized controlled trialsof pemetrexed versusdocetaxel for the treatmentofadvanced NSCLC from Jan 2010 to Apr 2016.Revman 5.3 softwarewasused to perform themeta-analysis.Results：A totalof10 literature and 1 256 caseswere included in this study.The results ofmeta-analysis showed that therewas no significant difference between the two groups in overall response rate，progression free survival and overall survival.With regard to the grade 3/4 toxicity，compared with pemetrexed，docetaxel led tomore severe neutropenia and leucopenia and lower rate of anemia and thrombocytopenia.There was significant difference.Conclusion：Pemetrexed has similar efficacywith docetaxel for advanced NSCLC，and has fewer side effectson neutropenia and leukopenia，but itcan lead tohigher rateofanemiaand thrombocytopenia.

advanced non-small-cell lung cancer；pemetrexed；docetaxel；meta-analysis

R734.205

A

1008-2344（2017）03-0248-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.021

2016-12-12

（文敏编辑）

姚应水（1972—），男（汉），教授，博士，硕士生导师，研究方向：慢性病流行病学.E-mail：yingshuiyao@163.com