国内硼替佐米联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性的M eta分析

白小龙，李文辉，管楠楠，潘秀丹*

（1.沈阳医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业2015级硕士研究生，辽宁沈阳110034；2.卫生统计学教研室）

国内硼替佐米联合化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性的M eta分析

白小龙1，李文辉2，管楠楠2，潘秀丹2*

（1.沈阳医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学专业2015级硕士研究生，辽宁沈阳110034；2.卫生统计学教研室）

目的：评价硼替佐米进入国内十年来治疗多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的疗效和安全性。方法：计算机检索中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库，检索年限为2005至2015年。纳入以硼替佐米为主联合化疗方案治疗MM的随机对照试验（RCT），进行文献质量评价与数据提取后，使用StataSE 12.0软件进行Meta分析。结果：共纳入11个RCT，包括423例患者，纳入的文献不存在异质性，无发表偏倚。Meta分析结果显示，硼替佐米联合化疗方案与传统化疗方案（单用MPT、VAD、M2、CDT方案）相比，其治疗MM的总有效率（RR= 1.33，95%CI：1.20～1.48）与缓解率（RR=1.48，95%CI：1.29～1.69）均较高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：与传统化疗方案相比，硼替佐米联合化疗方案能提高MM治疗的总有效率与缓解率，不良反应可耐受。

多发性骨髓瘤；硼替佐米；疗效；Meta分析

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种浆细胞克隆性增殖性的恶性血液病，约占血液肿瘤的10%［1］，患者发病年龄多在60岁以上。如果不进行治疗，进展期MM患者的中位生存期仅为6个月，接受传统化疗，中位生存期也不超过3年，仅有25%的患者可以生存5年以上，所以MM一直被认为是一种不可治愈的疾病［2］。由于传统化疗治疗MM的局限性，许多新的靶向治疗药物面世（如蛋白酶抑制剂硼替佐米、免疫调节剂沙利度胺等）。硼替佐米作为一种全新的靶向治疗药物进入中国市场以来，国内以硼替佐米为主联合化疗的治疗方案与传统用药方案的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）日益增多，但这些研究样本量小，结论未必确切。为进一步明确这种药物治疗MM的有效性与安全性，本文采用Meta分析方法对这些研究进行系统评价，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索检索范围为中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普科技期刊全文数据库，万方数据库；检索年限为2005至2015年；检索关键词为多发性骨髓瘤、硼替佐米、疗效。

1.2 文献纳入及排除标准（1）研究类型：2005至2015年国内RCT。（2）研究对象：初治或复发/难治性的MM患者，均符合MM的诊断标准［3］。（3）干预措施：试验组采用以硼替佐米为主的联合化疗方案；对照组采用传统化疗方案［MPT（沙利度胺、马法兰、强的松）、VAD（长春新碱、阿霉素、地塞米松）、CDT（环磷酰胺、地塞米松、沙利度胺）］。（4）观察指标：总有效率、缓解率及不良反应。根据欧洲骨髓协作组（European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT）疗效评价标准，可将疗效分为完全缓解（complete response，CR）、接近完全缓解（nCR）、部分缓解（partial response，PR）、轻微反应（minor response，MR）、病情稳定（stable disease，SD）和病情进展（progressive disease，PD）。总有效率为CR、nCR、PR与MR之和。缓解率为CR、nCR、PR之和。

1.3 数据提取与质量评价由2名评价员独立筛选文献，根据纳入及排除标准阅读文献题目及摘要，必要时阅读全文，出现意见分歧时，通过讨论或征求第三方意见解决。数据提取：文献的基本信息、样本含量、干预措施及结局等。纳入研究的方法学质量，依据Cochrane系统评价手册中RCT质量评价标准进行评估：是否随机及随机方法、分配隐藏的实施、盲法的应用、有无失访和退出、是否采用意向性分析。

1.4 统计学方法使用StataSE 12.0进行Meta分析。疗效效应量采用相对危险度RR及其95%CI表示，根据各研究的样本量设置权重，假设检验采用Z检验，检验水准α设为0.05。进行异质性检验，若不存在异质性（P＞0.05），选用固定效应模型；若存在异质性（P＜0.05），则尽可能找出异质性的来源，如果不存在临床或方法学异质性，改用随机效应模型再做分析。发表偏倚通过漏斗图、Begg's test与Egger's test进行判断。

2 结果

2.1 纳入研究的基本情况及其质量评价根据检索策略及检索范围，共查到相关文献336篇，剔除重复文献后获得文献174篇，经阅读文题和摘要后，根据纳入及排除标准，初步筛选得到47篇文献，进一步阅读全文，排除回顾性研究等，最终纳入11个RCT进行Meta分析，见图1。合计423例患者，其中试验组210例，对照组213例，试验组与对照组患者在性别、年龄、临床分期的差异无统计学意义，具有可比性。纳入资料的基本情况详见表1。

本研究纳入的11个文献均为RCT，并对患者的基本情况进行了描述；所有文献均有提及“随机”，研究2、5、8采用随机数字表法进行分组，研究3按入院顺序进行分组，其余文献未对随机进行具体描述；均未提及盲法及分配隐藏；均无失访报道，未进行意向性分析。11篇文献经Cochrane文献质量评价，属C类文献。

图1 文献检索流程图

表1 纳入文献的基本情况

2.2 总有效率评价纳入的11个RCT均可计算总有效率，根据治疗方案不同分为试验组与对照组。以硼替佐米为主的联合化疗方案（试验组）与单用MPT、VAD、M2或CDT方案（对照组）进行比较，率比合并采用Mantel-Haenszel法。文献异质性分析结果为χ2=4.97，P=0.89，且Ι2=0.0%，说明纳入的文献不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。合并后RR=1.33，95%CI：1.20～1.48，检验效应量Ζ=5.46，P=0.00，差异有统计学意义，即硼替佐米试验组治疗MM的总有效率是对照组的1.33倍，表明与传统化疗相比，以硼替佐米为主的联合化疗方案治疗MM具有较好的疗效。结果见图2。

续表1纳入文献的基本情况

图2 硼替佐米试验组与对照组比较治疗MM总有效率的Meta分析结果

2.3 缓解率评价纳入的11个RCT均可计算缓解率，治疗方案分组及率比合并均与上述方法相同。文献异质性分析结果为χ2=2.55，P=0.99，且Ι2=0.0%，说明纳入的文献不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。合并后RR=1.48（95% CI：1.29～1.69），差异有统计学意义（Ζ=5.62，P= 0.00），即硼替佐米试验组治疗MM的缓解率是对照组的1.48倍，同样表明以硼替佐米为主的联合化疗方案治疗MM具有较好的疗效。见图3。

2.4 安全性评价纳入Meta分析的文献均对不良反应做出了描述（除文献2），主要为不同程度的乏力、嗜睡、便秘、腹胀、血小板和白细胞减少等。多数文献报道上述不良反应可耐受，并辅以相应治疗措施得以缓解。其中2篇文献报道不良反应差异有统计学意义，5篇文献报道不良反应差异无统计学意义，多数文献描述试验组较对照组症状较轻。但由于所报道不良反应的类别、内容差异较大，所以无法进行合并分析。

图3 硼替佐米试验组与对照组比较治疗MM缓解率的Meta分析结果

2.5 发表偏倚分析对总有效率与缓解率分别进行Begg's test与Egger's test，制作漏斗图。其中，总有效率的Begg's test所得P=0.755，Egger's test所得P=0.078，表明无明显发表偏倚。缓解率的Begg's test所得P=1.000，Egger's test所得P=0.831，亦表明无明显发表偏倚。总有效率与缓解率的漏斗图见图4。

图4 硼替佐米试验组与对照组比较治疗MM的总有效率与缓解率的漏斗图

3 讨论

硼替佐米，作为一种人工合成的蛋白酶抑制剂，可结合26S核心活性位点，从而抑制26S蛋白酶活性，达到阻止NF-κB释放、活化的目的，使肿瘤细胞因子循环、细胞黏附及骨髓微环境受到影响，促进MM细胞的凋亡，使患者症状得到有效缓解。研究表明，硼替佐米可抑制细胞DNA的修复作用，从而抑制MM细胞对传统化疗的耐药，联合阿霉素、地塞米松等细胞毒性药物后，可增强对肿瘤细胞的杀伤作用［14］。国外的临床试验及观察发现，先前单用硼替佐米或联合其他药物治疗有病情进展的患者再接受硼替佐米治疗仍有较高的反应率，且不良反应可耐受［15-16］。硼替佐米自2005年进入国内市场以来，众多学者对其疗效与安全性进行了大量的研究，但由于MM的患者年龄多为60岁以上，且病例较少，研究的进展受到限制。Meta分析是一种对具有相同目的多个独立研究结果进行系统分析、定量总和的一种研究方法，能够发现既往研究的不足之处，增加统计学效能，定量估计研究效应，对临床应用与后续研究具有积极意义。

本次系统评价按照关键词检索了硼替佐米进入中国市场十年来相关的文献，检索到国内有相似主题的Meta分析，但其纳入的研究多为回顾性研究，其对研究对象选入标准过于宽松，试验组与对照组病例的可比性较差，其论证强度受到很大的限制。而本次研究则是将国内近十年有关硼替佐米联合治疗方案与传统方案的RCT进行了总结和评价。所纳入的11个研究均对患者的基本情况进行了详细的描述，试验组与对照组具有可比性。选取总有效率与缓解率作为合并的指标，结果显示硼替佐米组的疗效明显优于传统化疗组。纳入的文献中，有10篇文献报道了不同程度的不良反应，虽然由于其类别、内容的差异而无法进行合并分析，但多数文献描述了硼替佐米组不良反应的症状较传统化疗组轻且能够耐受。基于系统评价的结果，可认为国内硼替佐米联合化疗方案治疗MM是安全、有效的。但由于文献质量评价中，虽然部分文献报道了随机方法，但均未提及分配隐藏及盲法的应用，因此所有文献均为C类文献，论证结论的强度受到一定的限制，尚需要高质量、大样本的RCT加以验证。同时也提示，RCT一定要严格按照“CONSORT声明”进行报告，以提高研究的论证力度。

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Efficacy and Safety of Bortezom ib Combined w ith Other Chemotherapy Drugsin The TreatmentofM ultip le M yeloma in China：AM eta-analysis

BAIXiaolong1，LIWenhui2，GUANNannan2，PANXiudan2*
（1.PostgraduateofGrade2015，ShenyangMedicalCollege，Shenyang 110034，China；2.DepartmentofHealth Statistics）

Objective：To assess the efficacy and safety ofbortezomib on patientswithmultiplemyeloma in rencent ten years in China.Methods：Randomized controlled trials（RCT）of bortezomib in the treatment ofmultiple myeloma were collected from CNKI，VIP and Wanfang Databases by 2 independent researchers.After literature screening，quality evaluation and data extraction，StataSE 12.0 software was used formeta-analysis.Results：A total of 11 RCT with 423 cases included in thismetaanalysis.There were no heterogeneity and no publication bias existed.In the treatment of mutiple myeloma，compared with traditional chemotherapy drugs（MPT，VAD，M2，CDT），bortezomib combined with other chemotherapy drugs significantly increased the total effective rate（RR=1.33，95%CI：1.20-1.48）and the remission rate（RR=1.48，95%CI：1.29-1.69）.Conclusion：Compared with traditional chemotherapy drugs，bortezomib combined with other drugs can improve the total effective rate and remission rate in the treatmentofmultiplemyeloma，and the adverse reactions can be tolerated.

multiplemyeloma；bortezomib；efficacy；meta-analysis

R733.3

A

1008-2344（2017）03-0253-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.022

2016-10-10

（毛亚萍编辑）

沈阳医学院科技基金项目（No.20131022）

潘秀丹（1963—），女（汉），教授，研究方向：统计学方法与慢性病防治研究.E-mail：xiudanp@aliyun.com