尿蛋白在子痫前期诊断中的价值

乔宠，张韵琢

（1.中国医科大学附属盛京医院产科，辽宁沈阳110004；2.中国医科大学附属盛京医院2014级研究生）

尿蛋白在子痫前期诊断中的价值

乔宠1，张韵琢2

（1.中国医科大学附属盛京医院产科，辽宁沈阳110004；2.中国医科大学附属盛京医院2014级研究生）

血压升高和尿蛋白轻度升高一直是子痫前期诊断的基本条件。但越来越多的研究表明尿蛋白定性不再是子痫前期诊断的必要条件，且与子痫前期病情和母儿预后的相关性也存在争议。因此，本文对近期的文献及相关指南进行综述，探讨尿蛋白在子痫前期中的诊断及病情评估中的价值及与母儿预后的相关性。

子痫前期；尿蛋白定性；24 h尿蛋白定量

全世界孕产妇及胎儿病死率中10%是与妊娠期高血压疾病相关。子痫前期是妊娠期高血压疾病中最常见的一种类型，在全部妊娠中其发生率为3%［1］。子痫前期作为妊娠过程的特发疾病，临床表现多样，涉及到多种器官，其中，损伤最常见和最明显的是肾脏。因此，尿蛋白定性一度被视为妊娠期高血压疾病及子痫前期的主要鉴别标准［2］。尿蛋白定量还曾被作为评估子痫前期病情轻重的重要标准，而且很多临床医生也会将尿蛋白定量增多作为终止妊娠的临床指征，同时尿蛋白定量也被认为与母儿预后密切相关。

但是越多越来的研究结果及2013年美国妇产科医师学会（ACOG）妊娠期高血压疾病指南显示尿蛋白的定性和定量不再是诊断和评估子痫前期病情的不可或缺的重要标准，那么尿蛋白定性和定量是不是在子痫前期中就没有价值了呢？本文结合国内外研究的进展和相关指南，综述目前关于尿蛋白的定性和定量对于子痫前期的诊断和病情评估中的价值的主要观点。

1 妊娠期尿蛋白的主要成分及定性、定量实验

正常生理情况下，血浆中的大分子蛋白及中分子蛋白由于电荷屏障和孔径屏障无法通过肾小球滤过膜，而血浆中的小分子蛋白可以通过，因此，一定量的小分子蛋白存在于人类原尿中，后经过近曲小管的重吸收，最终存留在终尿中的蛋白含量约为30～130mg/24 h。而妊娠妇女在生理情况下，由于肾小球滤过率（GFR）和肾血流量（RPF）的增加，出现生理性的蛋白尿，一般不超过300mg/24 h。正常妊娠妇女的尿蛋白成分相对单一，一般含有白蛋白，少量含有转铁蛋白，极少数还有轻链蛋白。

子痫前期诊断中，显著尿蛋白的定义是24 h的尿液标本中，存在≥300mg蛋白［3］。子痫前期中蛋白尿定义为尿蛋白浓度≥30mg/ml（即尿蛋白定性1+）至少有2次（间隔超过4 h而小于7 d）或24 h尿蛋白≥300mg［4-6］。尿蛋白定性的检测方法分为磺基水杨酸法、加热乙酸法和干化学法，其中在临床上广泛应用的是干化学法，但该方法的影响因素较多，如pH值、某些盐类、色素、分泌物或含有较多细胞成分时，均可引起结果的假阳性［7］。同时，尿蛋白浓度在24 h内波动较大，单次检测的尿蛋白定性结果可能导致误差，无法准确评估病情，只可用于疾病筛查［8］，因此，临床上常留取24 h尿液作定量检测［9］。尿蛋白定量的检测方法为金标定量、免疫电泳、免疫比浊、放射免疫、ELISA、毛细管电泳等，临床实验室大多采用免疫比浊法对24 h尿蛋白进行检测。

2 子痫前期时尿蛋白的产生机制及主要成分改变

子痫前期的产生机制尚不明确。子痫前期患者处于潜伏期时的血流动力学研究是较少见且自相矛盾的，因为在诊断中对于子痫前期的分类多种多样，包括轻度、中度、重度和早发型、迟发型［10-11］。其中，早发型子痫前期（发生在34周之前）被认为是与异常的子宫动脉多普勒参数有关，可引起胎儿宫内生长受限，易导致不良母儿妊娠结局［12-13］；迟发型子痫前期（发生在34周之后）被认为是与正常或轻度升高的子宫动脉阻力指数有关，较少波及到胎儿，围产儿的结局较为乐观［4，13］。Crispi等［5］的研究显示，早发型子痫前期的发生是由胎盘介导的，同时，迟发型子痫前期与胎盘的关系相对较小。Hod等［14］认为受基因、环境、免疫及其他未知因子的影响，胎盘形成异常，即胎盘血流灌注减少，引起母体循环中的可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt-1）、可溶性内皮糖蛋白（sEng）等血管生成因子的分泌增多与合胞体的碎片及其他一些未知母体因子，例如早先存在的不良血管状态、肥胖等，共同导致全身血管功能障碍、毛细血管渗漏、血管痉挛等广泛的微血管病变，主要涉及到肾脏、肝脏及神经系统，从而引发高血压、肾小球内皮增生、尿蛋白、凝血功能障碍等相关改变。

通过对子痫前期患者尿液中的尿蛋白成分进行电泳分析发现子痫前期患者尿蛋白成分复杂，除了中分子量蛋白如白蛋白外，还含有高分子量蛋白如IgM、IgA、IgC，另一种中分子量蛋白如转铁蛋白，低分子量蛋白如α1-微球蛋白、尿视黄醇结合蛋白、尿溶菌酶、β2-微球蛋白，每一种蛋白均随着血压的升高有数量或检出率的增加。由此可推测，通过对尿液成分的分析，能够更全面地反映肾脏的损伤，从而评估子痫前期的病情变化［15］。

子痫前期患者在早期出现肾小球损伤，导致血浆中以白蛋白为主的中小分子量蛋白从尿液中排出，称为选择性蛋白尿。当肾小球滤过膜的通透性随着病情加重而增加时，尿中出现多种大分子量蛋白，称为非选择性蛋白尿。最近研究发现，急性暂时性肾小球足细胞丢失、足细胞裂孔隔膜Nephrin蛋白减少以及肾脏局部的血管因子（比如血管内皮生长因子等）与肾小球滤过膜的通透性增加也有相关性［16-18］。

3 尿蛋白定性及定量在子痫前期诊断中的价值

在妊娠状态下，血容量的增加会加重肾脏的负担，即可出现生理性蛋白尿。如尿蛋白逐渐增多，却不伴有血压升高，可称为妊娠期孤立性蛋白尿。研究表明子痫前期的一些危险因素，例如高体重指数、年龄较小、初产妇、双胎妊娠，被证实与妊娠期孤立性蛋白尿的产生有关，因此，妊娠期孤立性蛋白尿被看作是子痫前期的征兆［19］。但尿液试纸法灵敏度低是诊断子痫前期的难点之一，仍需要更大的前瞻性队列研究来研究这种形式的子痫前期是如何经常发生的。

子痫前期按照尿蛋白与高血压产生的先后顺序可以被分成两类：一类是尿蛋白的产生明显早于高血压，另一类是高血压与尿蛋白同时产生或高血压的产生早于尿蛋白。2004年，Morikawa等［20］研究发现，尿蛋白出现早于高血压的孕妇中有51%（19/37）发展为子痫前期，高血压出现较早的孕妇中有15%（5/33）发展成子痫前期。2013年，Chiba等［21］发现在连续两次产检过程中重复出现尿蛋白阳性，不伴随高血压的孕妇更容易发展成子痫前期。2014年，Akaishi等［22］研究发现，在28例子痫前期患者中，36%患者的尿蛋白出现时间早于高血压。这种现象在2008年也在相关文献报道过［23］。尽管目前并没有大量的实验研究证明这两类子痫前期在临床和检验特点上是否有区别，但是根据这些实验研究我们有理由认为尿蛋白在子痫前期发展的过程中还是具有一定的评估价值。

4 尿蛋白定量与子痫前期母儿预后的关系

尿蛋白的大量存在是衡量重度子痫前期病情严重程度的标准之一，并与母儿不良预后明显相关［22，24-26］。2013年Bramham等［27］的研究显示24 h尿蛋白300mg代表一个与妊娠合并症有很大关系的临床相关临界值，相对于只有血压升高的患者，报告还显示24 h尿蛋白≥500mg对于不良妊娠结局有更大的风险。在母体预后方面，Akaishi等［22］研究表明P-PE（蛋白尿首发的子痫前期）较H-PE（高血压首发的子痫前期）更容易发生间质水潴留及凝血纤溶系统的紊乱。同样，Sarno等［26］对159例子痫前期患者进行分类研究，P-PE较H-PE更易发生胎盘早剥、HELLP综合征、ARDS、颅内出血等母儿并发症及新生儿的一些远期并发症。然而，2011年，Thangaratinam等［28］进行了一项Meta分析，在Mediline、Embase、Cochrane及Medion四个数据库中检索出16个研究共包括了6 749例子痫前期患者，得到了子痫前期中尿蛋白水平的高低无法很好地预测母儿妊娠结局的结论。2010年Lindheimer等［29］研究表明子痫前期患者中尿蛋白与妊娠不良结局的相关性没有得到充足的证据。来自英国国家健康和临床优化研究所（NICE）的最新指南也表明不同尿蛋白定量结果对于妊娠结局的预后价值是不能肯定的，由于这种不确定性，NICE的指南建议重复尿蛋白定量分析是没有必要的，相对于一个初步诊断的尿蛋白，因此建议研究尿蛋白的诊断临界值以准确预测妊娠结局［30］。

部分患者在发现大量尿蛋白存在时，仍选择了期待治疗，并在期待治疗过程中，持续检测24 h尿蛋白定量以观察病情变化。然而，Schiff等［31］在1990至1994年对66例重度子痫前期患者的研究中发现，早发型重度子痫前期患者期待治疗的过程中，大部分患者的尿蛋白定量结果会升高，但在尿蛋白分泌无增加组、轻度增加组及明显增加组中，没有明显的母儿妊娠结局的差异，从而得出，尿蛋白增加的程度及速度不能用来预测母儿妊娠结局。同时，他们也发现尿蛋白多少的变化与入院后分娩前时间段的长短没有相关性。因此，在母儿病情平稳，临床及生化等相关指标稳定的情况下，尿蛋白的多少及增加的速度不能作为终止妊娠的指征。2011年，美国母胎医学学会也发表观点指出，早发型重度子痫前期患者的期待治疗过程中，大量蛋白尿或尿蛋白的增加均不应作为终止妊娠的指征（Ⅱ级证据，A级推荐）［32］。

综上所述，在不同人群、不同的研究成果中，尿蛋白与子痫前期之间的关系有很多不同的观点［34］。将来，样本量的增多、人群范围的增大和对照研究的优化，尿蛋白在子痫前期中的诊断价值会得到明确。

［1］American College ofObstetricians and Gynecologists，Task Force on Hypertention in Pregenancy.Hypertension in pregnancy.Reportof the American College ofObstetriciansand Gynecologists' Task Force on Hypertension in Pregnancy［J］.Obstet Gynecol，2013，122（5）:1122-1131.

［2］Craici IM，Wagner SJ，Weissgerber TL，et al.Advances in the pathophysiology of pre-eclampsia and related podocyte injury［J］.Kidney Int，2014，86（2）:275-285.

［3］Brown MA，LindheimerMD，de SwietM，etal.The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy（ISSHP）［J］.Hypertens Pregnancy，2001，20（1）:IX-XIV.

［4］Sibai B，Dekker G，Kupferminc M.Pre-eclampsia［J］.Lancet，2005，365（9461）:785-799.

［5］CrispiF，DominguezC，LlurbaE，etal.Placentalangiogenicgrowth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction［J］.Am JObstet Gynecol，2006，195（1）: 201-207.

［6］Geographic variation in the incidenceofhypertension in pregnancy.World Health Organization International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy［J］.Am JObstet Gynecol，1988，158（1）:80-83.

［7］周琼芝，王玉明，郭翀，等.尿蛋白定性与定量检测结果的差异性和相关性分析［J］.现代生物医学进展，2014，14（4）: 744-747.

［8］李琦，尚晓泓.尿蛋白干化学定性检测与24 h尿蛋白定量检测的临床比较分析［J］.国际检验医学杂志，2012，33（20）：2551-2552.

［9］Guobin X，Lili J，Lihua Z，et al.Application of animproved biuretmethod to the determination of total protein in urine and cerebrospinal fluid without concentration step by use of Hitachi 7170 auto-analyzer［J］.JClin Lab Anal，2001，15（4）:161-164.

［10］Huppertz B.Placental origins of preeclampsia:challenging the currenthypothesis［J］.Hypertension，2008，51（4）:970-975.

［11］von Dadelszen P，Magee LA，Roberts JM.Subclassification of preeclampsia［J］.Hypertens Pregnancy，2003，22（2）:143-148.

［12］Murphy DJ，Stirrat GM.Mortality and morbidity associated with early-onset preeclampsia［J］.Hypertens Pregnancy，2000，19（2）:221-231.

［13］Ness RB，Sibai BM.Shared and disparate components of the pathophysiologies of fetal growth restriction and preeclampsia［J］.Am JObstetGynecol，2006，195（1）:40-49.

［14］Hod T，Cerdeira AS，Karumanchi SA.Molecularmechanisms of preeclampsia［J］.Cold Spring Harb Perspect Med，2015，5（10）:doi:10.1101/cshperspect.a023473.

［15］李丽.妊娠高血压综合征患者尿蛋白成分分析及临床意义［J］.湖北民族学院学报（医学版），2013，30（3）:34-36.

［16］Chen G，Zhang L，Jin X，et al.Effects of angiogenic factors，antagonists，and podocyte injury on development of proteinuria in preeclampsia［J］.Reprod Sci，2013，20（5）:579-588.

［17］Zhao S，Gu X，Groome LJ，et al.Decreased nephrin and GLEPP-1，butincreased VEGF，Flt-1，andnitrotyrosine，expressions in kidney tissue sections from women with preeclampsia［J］.Reprod Sci，2009，16（10）：970-979.

［18］侯磊，张为远.子痫前期患者肾脏病理生理改变研究进展［J］.中华妇产科杂志，2011，46（2）:141-143.

［19］Macdonald-Wallis C，Lawlor DA，Heron J，et al.Relations hips of risk factors for pre-eclampsiawith patterns ofoccurrence of isolated gestational proteinuria during normal term pregnancy［J］.PloSOne，2011，6（7）:e22115.

［20］Morikawa M，Yamada T，Minakami H.Outcome of pregnancy in patients with isolated proteinuria［J］.Curr Opin Obstet Gynecol，2009，21（6）:491-495.

［21］Chiba K，Yamada T，KawaguchiS，etal.Clinical significance of proteinuria determined with dipstick test，edema，and weekly weight gain≥500g at antenatal visit［J］.Pregnancy Hypertens，2013，3（3）:161-165.

［22］Akaishi R，Yamada T，Morikawa M，et al.Clinicalfeatures of isolated gestational proteinuria progressing to pre-eclampsia: retrospective observational study［J］.BMJ Open，2014，4（4）：e004870.

［23］Morikawa M，Yamada T，Yamada T，etal.Pregnancy outcome of women who developed proteinuria in the absence of hypertension aftermid-gestation［J］.JPerinat Med，2008，36（5）: 419-424.

［24］Ekiz A，Kaya B，Polat I，etal.The outcome of pregnancywith new onset proteinuria without hypertension:retrospective observationalstudy［J］.JMatern FetalNeonatalMed，2016，29（11）：1765-1769.

［25］Shinar S，Asher-Landsberg J，Schwartz A，et al.Isolated proteinuria is a risk factor for pre-eclampsia:a retrospective analysis of the maternal and neonatal outcomes in women presenting with isolated gestational proteinuria［J］.JPerinatol，2016，36（1）：25-29.

［26］Sarno L，MaruottiGM，Saccone G，et al.Pregnancy outcome in proteinuriaonset and hypertension-onset preeclampsia［J］.HypertensPregnancy，2015，34（3）:284-290.

［27］Bramham K，Poli-de-FiqueiredoCE，Seed PT，etal.Association of proteinuria threshold in pre-eclampsia with maternal and perinatal outcomes:a nested case control cohort of high risk women［J］.PLoSOne，2013，8（10）:e76083.

［28］Thangaratinam S，Gallos ID，Meah N，etal.How accurate are maternal symptoms in predicting impending complications in womenwith preeclampsia?A systematic review andmeta-analysis［J］.ActaObstetGynecol Scand，2011，90（6）：564-573.

［29］Lindheimer MD，Kanter D.Interpreting abnormal proteinuria in pregnancy:the need for amore pathophysiological approach［J］.ObstetGynecol，115（2 Pt1）：365-375.

［30］NationalCollaborating Centre forWomen′sand Children′s Health（UK）.Hypertension inPregnancy：TheManagementofHypertensive Disorders during Pregnancy（NICE Clinical Guideline，No.107）［M］.London:RCOGPress，2010.

［31］Schiff E，Friedman SA，Kao L，et al.The importance of urinary protein excretion during conservative management of severe preeclampsia［J］.Am J Obstet Gynecol，1996，175（5）:1313-1316.

［32］Publications Committee，Society for Maternal-Fetal Medicine，Sibai BM.Evaluation and management of severe preeclampsia before 34 weeks'gestation［J］.Am JObstetGynecol，2011，205（3）：191-198.

［33］Menzies J，Magee LA，Macnab YC，et al.Current CHS and NHBPEP criteria for severe preeclampsia do not uniform ly predict adverse maternal or perinatal outcomes［J］.Hypertens Pregnancy，2007，26（4）:447-462.

TheValueofProteinuria in DiagnosingofPreeclam psia

QIAOChong1，ZHANGYunzhuo2
（1.DepartmnentofObstetrics，Shenjing Hospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China；2.PostgraduateofGrade2014）

High blood pressure and slightly elevated proteinuriawere always basic comditions for preeclampsia.However，many researches showed that the proteinuria qualitativewas not the necessary condition for the diagnosis of preeclampsia and the correlation with preecalmpsia and the pregnancy outcome is also controversial.To discuss the diagnostic and disease evalution value of proteinuria in the preeclampsia and the correlation of proteinuria with pregnancy outcome，we review recent literatures and guidelines.

preeclampsia；proteinuria qualitative；24 h urine protein excretion

R714.244

A

1008-2344（2017）03-0189-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.001

2016-07-05

（文敏编辑）

国家自然科学基金项目（No.81370735）

乔宠（1972—），女（汉），主任医师，教授，博士，博士生导师，研究方向：妊娠期高血压疾病发病机制、复发性流产、滋养细胞浸润机制.E-mail：qiaochong2002@163.com