维持性血液透析患者血红蛋白变异与心脑血管事件的关联

钟晓菁 吴 青 张丽红 范伟峰 罗丽红 顾 勇 牛建英



维持性血液透析患者血红蛋白变异与心脑血管事件的关联

钟晓菁1吴 青1张丽红1范伟峰1罗丽红1顾 勇2牛建英1

目的：贫血是维持性血液透析患者常见并发症之一，且血红蛋白难以维持稳定。本研究旨在探讨血红蛋白变异性与心脑血管事件及死亡的关联，为探索并制定更优化诊疗方案提供临床依据。 方法：本研究对80例维持性血液透析患者随访9个月，每月检测血红蛋白水平，对血红蛋白及各变异性指标组间临床不良事件的发生情况进行比较分析。 结果：临床心脑血管不良事件的独立危险因素为血红蛋白标准差、变异系数(%)、差值平均值；而血红蛋白平均值为其保护性因素。影响脑血管事件的独立危险因素为血红蛋白标准差和变异系数。影响心血管事件的独立危险因素为血红蛋白差值平均值。生存回归显示血红蛋白差值平均值为死亡的独立危险因素，血红蛋白平均值为保护性因素。 结论：维持性血液透析患者普遍存在血红蛋白波动，其与心血管事件和死亡的相关性可能因判断血红蛋白变异性的标准不同而有差异。

血液透析 心血管事件 脑血管事件 死亡 血红蛋白变异性

维持性血液透析患者贫血发生率高达90%以上，主要与内源性促红细胞生成素缺乏有关，间歇性给予外源性促红细胞生成药物(ESA)目前仍是肾性贫血最重要的治疗方案。贫血患者即使一段时期内血红蛋白(Hb)水平处于目标范围，但Hb实时值仍上下波动，难以维持稳定[1]，即存在Hb变异性。

目前尚没有描述Hb变异性的单一标准，标准差、残余标准差、跨阈值波动、周期性波动和波动类型分组，均是分析Hb变异性的常用指标。Ebben等[2]在2006年首次将患者的Hb波动分为6种类型，详细反映Hb波动的本质。

随着多中心研究的不断深入，关于Hb波动对临床预后，尤其是死亡的影响，结论不尽相同，甚至相反。结论的差异可能是由于研究对象特征、研究方法等不同造成的。而国内针对维持性血液透析患者Hb波动的临床研究相对较少。本研究前瞻性分析了维持性血液透析患者Hb变异性对临床心脑血管事件和死亡的影响，期望为今后探索并制定更优化贫血诊疗方案一定的提供临床依据。

对象与方法

研究对象 本研究前瞻性随访复旦大学附属上海市第五人民医院血液净化中心在2011年6月至2013年2月期间进行维持性血液透析患者80例，并随访观察9个月，其中男性44例，女性36例。纳入标准：年龄>18岁；透析龄>6个月；每周2～3次透析；精神状态及一般情况良好，签署知情同意书。排除标准：血液系统疾病所致贫血；活动性出血、未控制的活动性系统性疾病；严重感染、输血及肾上腺皮质激素治疗。

观察指标和采血方法 人口统计学特征包括年龄、性别、身高、干体重、体质量指数(BMI)、透析龄、慢性合并症。肾脏原发病主要依据肾活检穿刺结果以及临床情况推测判断；每月检测Hb水平，每3个月检测血压、血生化各项指标，包括：C反应蛋白(CRP)，肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、钙(Ca)、磷(P)、天门冬氨酸氨基转移酶(ALT)、丙氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、铁蛋白(SF)、甲状旁腺激素(PTH)、血清白蛋白(Alb)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)，透析充分性：尿素清除率(Kt/V)、尿素下降比率(URR)。

标本为透析前采血：动静脉内瘘者从静脉端内瘘穿刺针处直接抽血；深静脉置管者，为避免血液标本被肝素封管溶液等稀释，先抽取10 ml 血液丢弃后，再抽血样送检。

治疗方法 血液透析应用贝朗LOPS 15聚砜膜透析器(有效表面积1.5 m2)，碳酸氢盐透析液，肝素或低分子肝素抗凝，血流量200 ml/min左右，透析液流量500 ml/min，温度37℃；根据生化指标，予以补充铁剂及叶酸等造血原料，人重组促红细胞生成素均使用益比奥(α型促红细胞生成素，1万单位/支，沈阳三生制药)静脉注射。

终点事件定义 不良临床事件包括全因死亡、心血管事件、脑血管事件。心血管事件包括心源性死亡、心肌梗死、不稳定心绞痛、经皮冠状动脉介入、冠状动脉搭桥术、需入院治疗的心力衰竭；脑血管事件包括脑出血卒中、脑缺血卒中、一过性脑缺血。

血红蛋白变异性指标 标准差(SD)：Hb值与平均值的残余偏差；变异系数(CV)：Hb标准差与Hb平均值的比值；差值平均值(MAGE)：相邻Hb差值绝对值的平均值；残余标准差(residual SD)：实际Hb值与线性回归线对应预测值的残余偏差；剩余标准差(range SD)：Hb值与目标范围上下限间的残余偏差。

统计学方法 使用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料采用均值及标准差(Mean±SD)比较，满足方差齐性且各数据符合正态分布，两组比较采用独立样本的t检验，多组比较采用方差分析；若不满足方差齐性条件和正态分布，则采用非参数检验。计数资料比较采用卡方检验。对潜在危险因素，首先进行单因素分析，并应用logistic回归分析方法筛选相应的独立危险因素，采用Forward：LR逐步回归法进行,分析比值比(oddsratio，OR)及其95%可信区间(95%confidence interval，95%CI)用于测量各危险因素与临床转归的联系强度。生存分析采用乘积极限法，Cox回归进行生存率的比较、研究各种因素的死亡风险。统计推断均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床基本情况 80例维持性血液透析患者男性44例，女性36例，男女比例为1.2∶ 1，平均年龄为60.8±12.79岁，透析龄4.27±3.09年，平均BMI为22.72±3.3 kg/m2。原发性肾小球肾炎25例(占31%)，继发性肾小球肾炎36例(占45%)，其中糖尿病肾病15例(占19%)，高血压肾损害14例(占18%)，高尿酸性肾损害4例(占5%)，自身免疫疾病肾损害3例(占4%)，囊肿性肾病11例(占14%)。9个月随访期间，4例患者(占5%)发生脑血管事件，6例患者(占7.5%)发生心血管事件，10例患者(占12.5%)死亡。

血红蛋白水平及其变异性情况 研究收集9次Hb检测结果共687人次，总体Hb水平为101.62±17.67 g/L，各次Hb的平均水平在98.85 g/L～105.53 g/L。以第1次结果为基线水平，之后8次的数值各自与之相比较，升高或降低≥15 g/L作为Hb波动的判断标准，则11%～32%的患者存在Hb波动。

患者个体Hb平均水平为101.62±15.24 g/L，标准差8.91±4.4 g/L，变异系数0.09±0.05，患者相邻两次Hb值的差值的平均水平为7.83±4.1 g/L，以患者自身9次Hb数值作回归线，残差的平均水平为7.58±3.97 g/L，与110～120 g/L目标范围的剩余标准差为19.97±14.67 g/L(表1)。差值的均值小于10 g/L的患者最为常见，共64例(80%)，5～10 g/L组内有47例(58.8%)，10～20 g/L组15例(18.8%)，1例患者20～25 g/L(1.3%)，没有差值的均值>25 g/L的患者。三分位法将患者9次Hb结果各指标的平均值水平分为低、中、高三组，不良临床事件在各组发生的人数及其百分比分布(表2)。

表1 患者个体的血红蛋白水平以及变异性指标总体情况

表2 按照血红蛋白指标三分位法分组与临床不良事件的发生情况

血红蛋白波动模式及与靶目标值范围的标准差情况 将患者9次Hb参照波动模式[2]进行分组，本研究以110～120 g/L为目标范围：9次均低于目标下限为持续低水平组、全部在目标范围为持续目标水平组、均高于目标上限的为持续高水平组，此三组为无波动组；而既有目标范围内又有低于下限，而无高于上限情况的为低水平小幅波动组；既有目标范围内又有高于上线，而无低于下限情况的为高水平小幅波动组；同时有高于目标上限和低于下限的为大幅波动组，此三组为波动组。其中，持续低水平组所占比例最高(34例，42.5%)；之后依次为高水平小幅波动组(22例，27.5%)、低水平小幅波动组(20例，25%)、大幅波动组(3例，3.8%)和持续高水平组(1例，1.3%)，没有患者9次均持续稳定于目标范围内。43例患者存在Hb波动(53.8%)，与基线Hb水平相比，降低或增高超过15 g/L的患者共有52例(65%)，以随访期间Hb最大与最小值差值超过15 g/L作为波动判断标准时，87%的患者存在波动，性别无统计学差异。

血红蛋白水平及变异性对临床预后的影响 通过logistic回归分析发现，对患者不良临床事件有显著影响的变量为Hb平均值、标准差、变异系数(%)、残余标准差、差值的平均值、AST、HCT、TP。矫正混杂因素后发现，Hb的标准差、变异系数(%)、差值平均值为均为发生临床不良事件的危险因素，其保护性因素为Hb的平均值水平(表3)。

表3 影响临床不良事件的血红蛋白指标

将患者按照平均值、标准差、变异系数(%)的三分位进行分组(表4)，以及差值平均值以10 g/L为组距的分组，在排除混杂因素的影响后发现：平均值高为发生临床不良事件的保护性因素；而变异系数高、标准差高值、差值平均值高均为危险性因素。

表4 影响临床不良事件的血红蛋白指标分组因素

logistic回归分析发现，患者发生脑血管事件的危险因素为Hb标准差(OR=1.155，P=0.034)、变异系数%(OR=1.231，P=0.02)，各三分位分组差异均无显著影响。心血管事件发生的危险因素为Hb差值平均值(OR=1.358，P=0.019)。

生存回归分析 生存时间单因素COX回归发现，对患者生存时间有显著影响的危险因素变量为差值平均值、糖尿病、AST、血糖、总胆汁酸(TBIL)及以波动类型判断存在Hb波动；而Hb平均值为延长生存时间的保护性因素。排除混杂因素后，保护性因素为Hb平均值，危险因素差值平均值，进一步以10 g/L为组距分三组时，在各组对死亡影响差异明显(表5)。另以5 g/L组间距分组时，仅>25 g/L的组与其余组仍存在明显差异(P=0.003)。

表5 显著影响生存时间的危险因素变量

*差值平均值以10 g/L为组距分三组时差异明显

生存曲线分析结果表明，Hb的平均值(P=0.034)、变异系数(P=0.024)、差值平均值(P=0.033)组间生存曲线存在明显差异。

Hb波动与否的生存曲线比较，因评判标准不同而结果不同：以六种波动类型判断存在的波动为影响患者生存时间的危险因素变量(HR=5.173，P=0.023)，而以与基线Hb水平相比降低或增高超过15 g/L为标准判断的波动(HR=1.143，P=0.285)和Hb最高值与最低值的差值超过15 g/L判断的波动(HR=1.474，P=0.475)较无波动的患者生存时间短，但差异无统计学意义。

讨 论

肾性贫血在维持性血液透析患者中发生率极高，自Lacson等[3]2003年提出终末期肾病患者可因实验室检测、生物因素、治疗策略等引起Hb波动。肾性贫血治疗过程中Hb波动现象及其与临床预后的相关性逐渐引起临床医生的重视。

促红细胞生成素替代治疗可有效改善患者贫血，但因其短效、间断性应用的特点，难以维持Hb稳定状态，成为患者Hb上下波动的主要原因[4]。直至目前，对于Hb变异性的描述指标仍没有统一标准，这是因为不同评价方法均有各有优势与局限，Hb的平均值反映了患者Hb的集中趋势，而标准差变异系数等指标反映了离散程度或变化模式。因此各研究根据研究人群及研究目的，选择不同的或联合应用多种方法后所获得的结果也存在一定的差异。临床上应结合实际情况选择计算难度相对较小而与患者预后关系密切的指标作为评价和随访的标准。

我们的研究结果提示Hb波动在血液透析肾性贫血患者中普遍存在，达53.8%～87%，与国外研究结果相同[2-3，5]，在Hb波动的患者中，Hb平均水平高的患者组临床不良事件及死亡的发生风险相对较小，Hb标准差、变异系数为发生脑血管事件独立危险因素。Hb差值平均值为心血管事件和死亡的独立危险因素。

我们在临床中观察到患者Hb的水平及波动与心脑血管事件发生及死亡关联的现象，Hb波动导致临床心血管不良事件发生率增加，机制可能为组织的氧供周期性波动反复出现局部的缺血、缺氧，造成器官功能障碍或器官损伤，导致心脑不良临床事件的发生[6]。然而，Hb水平的变异性可能受到如容量变化、促红素使用等多种因素的影响，Hb监测频率低、ESA剂量调整方案不规范，患者依从性较低等因素可能是影响我国血液透析患者纠正贫血、加剧患者Hb波动的原因[7]，同时，贫血的治疗也受到地区、患者经济及依从性等因素影响。

本研究尚有不足之处，患者Hb水平达标率偏低、纳入样本量相对较少、随访时间相对较短，可能对患者的预后判断有一定影响，另外，引起Hb波动涉及多种因素及机制，本研究暂未对引起Hb波动的原因、促红细胞生成素药物计量的调整等内容进行研究，有待提高患者Hb达标率、进一步增加样本量，进行探究和完善。

总之，Hb波动在维持性血液透析患者中非常普遍，是影响患者预后的重要因素，随着变异程度的增加，发生心血管事件及死亡风险增加。因此，控制Hb波动可能有助于改善患者预后。

1 Kalantar-Zadeh K,Aronoff GR.Hemoglobin variability in anemia of chronic kidney disease.J Am Soc Nephrol,2009,20(3):479-487.

2 Ebben JP,Gilbertson DT,Foley RN,et al.Hemoglobin level variability: associations with comorbidity,intercurrent events,and hospitalizations.Clin J Am Soc Nephrol,2006,1(6):1205-1210.

3 Lacson E Jr,Ofsthun N,Lazarus JM.Effect of variability in anemia management on hemoglobin outcomes in ESRD.Am J Kidney Dis,2003,41(1):111-124.

4 Fishbane S,Berns JS.Evidence and implications of haemoglobin cycling in anaemia management.Nephrol Dial Transplant,2007,22(8):2129-2132.

5 Fishbane S,Berns JS.Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin.Kidney Int,2005,68(3):1337-1343.

6 Yang W,Israni RK,Brunelli SM,et al.Hemoglobin variability and mortality in ESRD.J Am Soc Nephrol,2007,18(12):3164-3170.

7 Pisoni RL,Bragg-Gresham JL,Fuller DS,et al.Facility-level interpatient hemoglobin variability in hemodialysis centers participating in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): Associations with mortality,patient characteristics,and facility practices.Am J Kidney Dis,2011,57(2):266-275.

(本文编辑 书 实)

Association between hemoglobin variability and cardio-cerebrovascular events in maintenance hemodialysis patients

ZHONGXiaojing1,WUQing1,ZHANGLihong1,FANWeifeng1,LUOLihong1,GUYong2,NIUJianying1

1TheFifthPeople’sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China2HuaShanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China

Correspondingauthor:NIUJianying(E-mail：njyphd2008@163.com)

Objective：Anemia is a common complication in the maintenance hemodialysis (MHD) patients, and it is difficult to keep the real-time hemoglobin level stable. This study aimed to analyze the risk of cardio-cerebrovascular events and death in terms of hemoglobin variability. Methodology：The hemoglobin concentration of eighty MHD patients were tested monthly, at the end of 9-months observation, patients were grouped according to the indicators of hemoglobin variability. The observational end point were death, cardiovascular or cerebrovascular events. Results：The independent risk factors of the clinical adverse events were the hemoglobin standard deviation, coefficient variation, mean differences between 9 times results, while the hemoglobin concentration was protective factor; the independent risk factors of the cerebrovascular events were the hemoglobin standard deviation and coefficient variation; the independent risk factors of the cardiovascular events was mean differences between 9 times results. Multiple stepwise regression analysis showed that mean differences between 9 times results were an independent risk factor of death, while the hemoglobin concentration was protective factor. Conclusion：Hemoglobin variability is common in the anemic patients undergoing MHD. Lower hemoglobin level and higher residual standard deviation (SD) of hemoglobin level are associated with higher risk of clinical adverse events.

maintenance hemodialysis cardiovascular events cerebrovascular events death hemoglobin variability

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.03.003

上海市科委课题(16ZR1426900)，上海市卫计委课题(20134058)，闵行区科委课题(2013MHZ015)

1复旦大学附属上海市第五人民医院肾内科(上海，200240)；2复旦大学附属华山医院肾内科

牛建英(E-mail：njyphd2008@163.com)

2016-11-21

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