缺血修饰白蛋白、糖化白蛋白和糖化血红蛋白与2型糖尿病合并视网膜病变的相关性研究

曹辉彩　王雅宁　张志强

[摘要] 目的 探讨缺血修饰白蛋白（IMA）、糖化白蛋白（GA）和糖化血红蛋白（HbA1c）对2型糖尿病患者合并视网膜病变的危险因素及相关性。 方法 收集2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心医院（以下简称“我院”）内分泌科226例2型糖尿病患者，其中144例无视网膜病变者为无病变组，82例有视网膜病变者为病变组；同期收集我院健康体检者120例为健康体检组。分别检测血清IMA、GA和HbA1c水平并进行分析。 结果 无病变组、病变组IMA、GA、HbA1c水平均高于健康体检组，差异有统计学意义（P < 0.05）；病变组IMA、GA、HbA1c水平高于无病变组，差异有统计学意义（P < 0.05）。年龄是2型糖尿病合并视网膜病变的一个重要危险因素，随年龄增长患病率增高。Logistic回归分析发现GA、HbA1c是2型糖尿病患者合并视网膜病变的独立危险因素，而IMA不是糖尿病視网膜病变的独立危险因子。 结论 2型糖尿病患者血清IMA、GA、HbA1c水平升高是其合并视网膜病变的危险因素，定期检测这些指标有助于寻求糖尿病性视网膜病变的早期干预、早期治疗。

[关键词] 糖化白蛋白；糖化血红蛋白；缺血修饰白蛋白；2型糖尿病；视网膜病变

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）05（c）-0072-04

[Abstract] Objective To explore risk factors and correlation of ischemia modified albumin （IMA）， glycosylated albumin （GA） and glycated hemoglobin A1c （HbA1c） on patients with type 2 diabetes mellitus and retinopathy. Methods 226 patients with type 2 diabetes mellitus in Endocrinology Department of the First Central Hospital of Baoding City in Hebei Province （"our hospital" for short ） from May 2015 to March 2016 were recruited. Among them， 144 patients without retinopathy as non-retinopathy group， 82 patients with retinopathy as retinopathy group. During the same period， 120 cases of health examination were collected as healthy examination group. The levels of IMA， GA， HbA1c were examined and analyzed. Results The levels of IMA， GA， HbA1c in non-retinopathy group and retinopathy group were significantly higher than those in healthy examination group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of IMA， GA， HbA1c in retinopathy group were significantly higher than those in non-retinopathy group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Age is an important risk factor for type 2 diabetes mellitus with retinopathy， the morbidity increased with age. Logistic regression analysis showed that GA and HbA1c were independent risk factors for retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus， and IMA was not an independent risk factor for diabetic retinopathy. Conclusion The levels of IMA， GA and HbA1c increasing are risk factors of patients with type 2 diabetes mellitus combined with retinopathy. Routinely testing these indicators can help do earlier intervention and treatment in patients with diabetic retinopathy.

[Key words] Glycosylated albumin； Glycated hemoglobin A1c； Ischemia modified albumin； Type 2 diabetes mellitus； Retinopathy

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）多见于中老年人，是一种由于胰岛素代谢紊乱导致血糖异常升高的疾病[1]。它的并发症包括大血管病变和微血管病变等[2]。其中糖尿病视网膜病变（diabetic retionpathy，DR）是糖尿病微血管病变的重要表现，是微循环障碍所致的眼底特异性改变，也是造成成人失明的主要原因之一[3]。有研究表明，DR的发生、发展与高血糖有密不可分的关系，其发病机制之一是糖尿病可引起全身微血管发生病变，由于血管变化，毛细血管内皮细胞开始增殖，缺氧的网膜组织释放出血管增殖物质，促使形成新生血管，进而导致出血、机化，而发生增殖性病变，同时会造成极其严重的不良后果。糖尿病早期，这种现象是可以纠正消失的。故治疗DR的前提条件是控制好血糖。糖化血红蛋白（HbA1c）一直作为评估血糖控制的首选诊断指标[4]，有报告HbA1c≥7%与DR发病风险相关[5]。另有相关研究证实，糖化白蛋白（glycated albumin，GA）能诱导视网膜外周细胞凋亡，可对视网膜神经造成直接损害。缺血修饰白蛋白（IMA）是近年来受到广泛关注的缺血标志物，而IMA在T2DM视网膜病变中的研究报道较少。本研究通过检测三组患者GA、HbA1c、IMA的水平并对其进行统计学分析，探讨三者对2型DR的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年5月～2016年3月河北省保定市第一中心医院（以下简称“我院”）内分泌科确诊为T2DM的住院患者226例，根据是否合并视网膜病变将226例T2DM患者分为无病变组144例和病变组82例。其中无病变组中男65例、女79例，年龄43～84岁；病变组中男39例、女43例，年龄47～81岁。收集同期来我院体检的健康体检者120例。

T2DM诊断标准：依据1999年WHO糖尿病诊断标准[6]。

DR诊断标准：所有纳入者均接受眼底检查，DR诊断标准为出现以下任何表现之一：微血管瘤、眼底出血、软性渗出灶、硬性渗出灶、新生血管形成、眼底激光光凝术后瘢痕[7]。

纳入标准：T2DM患者接受眼底X线片检查并有明确的眼底检查结论且全身检查无其他特殊病变，亦无其他眼病史。

排除标准：患有影响眼底X线片的疾病如白内障、眼底病变无法明确者、伴有严重的糖尿病急性并发症如酮症酸中毒。

1.2 方法

1.2.1 标本采集与处理 T2DM患者禁食至少8 h后清晨抽取空腹静脉血3 mL；健康体检者于清晨抽取空腹静脉血3 mL，立即送检验科，离心后的血清标本保存于-40℃的低温冰箱备用。

1.2.2 实验室检查 糖化白蛋白试剂、校准品及质控品均由宁波瑞源生物科技有限公司提供，批号分别为2015052301、20150602、20150602。血清白蛋白检测校准品（批号：901UN）由英国朗道提供，GA（%）=GA/ALB×100%，其参考值为11%～16%；IMA试剂、配套校准品和质控品均有宁波美康生物科技有限公司提供，批号分别为20151417、20151210、20151129，本室其参考区间≥83.7 U/mL。检测仪器均为日立7600全自动生化分析仪；HbA1c检测采用高压液相方法，檢测仪器为日本希森美康（Sysmex）全自动HbA1c分析仪及配套试剂，其参考值为4%～6.1%。以上所有实验均在室内质控在控情况下检测，实验操作严格按照本室制订的SOP文件进行。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用方差分析，计数资料采用χ2检验，危险因素采用Logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组IMA、GA、HbA1c水平比较

无病变组、病变组IMA、GA、HbA1c水平均高于健康体检组，差异有统计学意义（P < 0.05）；病变组IMA、GA、HbA1c水平高于无病变组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.2 不同年龄段DR患病率比较

226例T2DM患者中视网膜病变的患病率为36.3%（82/226），其中男性所占的比率为47.6%（39/82），女性所占的比率为52.4%（43/82），两者比较差异无统计学意义（χ2=17.600，P=0.105）。DR患者不同年龄段的患病率比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 DR危险因素Logistic回归分析结果

以IMA、GA、HbA1c为自变量，DR为因变量采用向后Wald法二元Logistic逐步回归分析DR的危险因子。GA的回归系数Waldχ2为44.199（P < 0.01），致DR的危险因子OR为1.488；HbA1c的Waldχ2为13.968（P < 0.05），OR为1.566。两者均> 1。说明GA、HbA1c是DR的独立危险因子；IMA的Waldχ2为0.807（P > 0.05），OR为0.990；说明IMA不是DR的独立危险因子。

3 讨论

糖尿病是由于胰岛素分泌和/或作用缺陷引起的以血糖升高为特征的代谢性疾病。近年来，随着社会经济的发展，全球糖尿病患者日渐增多[8-12]。已成为继心血管病和肿瘤之后第三位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。据资料统计，目前全球糖尿病患者已超过1.2亿，我国糖尿病患者人群居世界第二，其发病率高达9.6%，我国患病人群中以T2DM为主，所占比例达到93.7%。T2DM患者大多无明显“三多一少”症，而往往在体检或出现并发症时才被发现患有糖尿病。同时糖尿病并发症严重影响人类的生活质量，DR是糖尿病最严重的并发症之一，主要以视网膜血管损害为主，是成人致盲眼病的首要病因[13-14]。最新糖尿病流行病学显示目前全球将近4亿糖尿病患者中约1/3存在视网膜病变或不同程度的糖尿病相关眼损[15]。因此，积极探求有效防治糖尿病及其并发症的途径和方法，已成为医学界所面临的一个急需解决的重大课题，是21世纪全球卫生保健的重要战略任务之一，具有非常重大的意义。

本研究结果显示GA、HbA1c都是DR的独立危险因子，而IMA不是DR的独立危险因子，具体结果如下。①GA与DR：GA是反映过去2～3周平均血糖水平的一项指标，而且血清GA测定采用血清GA浓度与血清白蛋白水平的百分比表示，从而排除了血清白蛋白水平的影响，检测结果较糖化血清蛋白更准确[16]。有研究表明，GA能诱导视网膜外周细胞凋亡，对视网膜神经造成直接损害，GA还可通过血管内皮细胞的吞噬作用沉积于血管壁，激发血管炎性病变的发生，从而促进DR的发生及发展[17]。本研究采用酶法检测GA，结果显示，两病变组GA水平均高于健康体检组，差异有统计学意义；视网膜病变组水平高于无病变组，差异有统计学意义，而且通过Logistic回归分析发现GA是DR发病的独立危险因子。

②HbA1c与DR：HbA1c是血液葡萄糖通过非酶作用，经细胞膜与红细胞内血红蛋白结合的产物，人体内红细胞的寿命是120 d，因此HbA1c水平可以反映糖尿病患者在检测前120 d的平均血糖水平，而且与抽血时间，是否空腹，是否使用胰岛素等因素无关。因此，国际糖尿病联盟明确规定HbA1c是国际公认的糖尿病监控“金标准”。研究显示，超过60%的T2DM患者的HbA1c控制不理想。HbA1c长期控制不稳定的影响是多方面的，它会改变红细胞对氧的亲和力，如果是眼睛内视网膜血管系统发生病变，则会引起视网膜病变。本研究结果显示，无病变组和病变组HbA1c水平均高于对照组，差异有统计学意义，病变组HbA1c水平高于无病变组，差异有统计学意义。表明糖尿病患者HbA1c水平与视网膜病变的发生、发展风险呈明显正相关。而且通过Logistic回归分析发现HbA1c也是DR发病的独立危险因子。

③IMA与DR：IMA是心肌缺血的理想标志物。在国外，已有大量的研究证明，IMA是反映心肌缺血早期的、灵敏的标志物，对于辅助诊断急性冠状动脉综合征及其危险分层有重要意义[18-19]。同时有研究发现，IMA可以有效反映机体氧化应激水平，因此用于糖尿病患者氧化应激损伤评估[19-20]。当机体遭受急性或慢性氧化应激损伤后，血清白蛋白N-末端会发生结构修饰，命名为IMA[21]。Kurban等[22]研究发现，IMA也可受糖脂代谢因素影响，T2DM患者血清IMA水平显著高于正常人。Dahiya等[23]研究发现，T2DM患者多伴有糖代谢紊乱、血脂异常、高血压、吸烟等动脉粥样硬化危险因素，而这些危险因素从多方面促进动脉粥样硬化的发生、发展，引起IMA水平异常。本研究结果显示，虽然IMA不是DR的独立危险因子，但是病变组IMA水平高于健康体检组，病变组IMA水平高于无病变组，差异有统计学意义。提示T2DM患者血清IMA水平也可间接反映高血糖严重程度。而关于IMA引起T2DM患者视网膜病变的机制研究较少，有待进一步研究。

研究结果还显示，随着年龄的增长，糖尿病病程延长，DR发生率明显增高，提示年龄是T2DM合并视网膜病变的一个重要危险因素。艾维等[24]也有相关报道。

综上所述，T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平的升高共同参与了其视网膜病变的发生和发展，定期检测T2DM患者血清IMA、GA、HbA1c水平不仅有助于对糖尿病视网膜微血管异常危险因素的早期干预可能，而且有助于进一步探索T2DM患者合并视网膜病变的发病机制，寻求早期干预、早期治疗的新方法。

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（收稿日期：2017-01-22 本文编辑：李亚聪）