经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗颅脑外伤继发性癫痫效果观察

张风林，柳惠青，姚玮，张志娟，李建萍，徐玉丽，樊春晖，张超龙，乔盼盼

(河南大学第一附属医院，河南开封475000)

经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗颅脑外伤继发性癫痫效果观察

张风林，柳惠青，姚玮，张志娟，李建萍，徐玉丽，樊春晖，张超龙，乔盼盼

(河南大学第一附属医院，河南开封475000)

目的 探讨经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗颅脑外伤继发性癫痫的临床疗效及其可能的机制。 方法 选择颅脑外伤继发性癫痫患者132例，随机分为对照组、磁刺激组和联合组各44例。三组均予常规治疗(注射苯巴比妥钠或口服丙戊酸钠片，癫痫发作时口服氯硝西泮片)12周；磁刺激组在常规治疗的基础上行经颅磁刺激连续治疗1周；联合组在磁刺激基础上口服医痫丸，共12周。三组治疗12周评价临床疗效，计算总有效率。比较两组治疗前及治疗12周癫痫持续状态严重程度量表(STESS)评分及癫痫持续状态的发作持续时间、发作频率，生活质量调查表31(QOLIE-31)评分以及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平(采用ELISA法检测)。记录三组治疗期间不良反应发生情况。结果 对照组总有效率为70.45%，磁刺激组为75.00%，联合组为90.91%；联合组总有效率高于对照组及磁刺激组(P均<0.05)。三组治疗后STESS评分、发作持续时间、发作频率及血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治疗前，QOLIE-31评分均高于治疗前，但联合组变化更明显(P均<0.01)，对照组与磁刺激组治疗后上述指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。三组不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。 结论 经颅磁刺激联合医痫辅助治疗颅脑外伤性继发癫痫效果确切且较为安全；抑制氧化应激及炎性反应可能是其作用机制。

继发性癫痫；颅脑外伤；经颅磁刺激；医痫丸

颅脑外伤继发性癫痫(PTE)为颅脑损伤后的严重并发症，其在颅脑原发性损伤的基础上引起脑组织损伤加重，并促进神经元发生生化改变，导致患者死亡率升高[1,2]。目前临床治疗PTE的药物和方法较多，但是治疗效果不佳，患者病情容易反复[3]。经颅磁刺激是一种神经电生理技术，通过调控大脑皮层的兴奋性而对PTE发挥治疗作用[4]。医痫丸为临床常用的抗癫痫中成药，具有祛风化痰、定痫止搐的作用[5]。本研究观察了经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗PTE的临床疗效，现分析结果并探讨其可能的机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年9月～2015年9月我院收治的因急性中、重度颅脑外伤引起的PTE患者132例，男91例、女41例，年龄25～64(42.05±4.92)岁，病程1.5～3.5(2.15±0.39)年；格拉斯哥评分(10.33±1.56)分；首次癫痫发作时间(7.16±0.95)d。纳入标准：①癫痫诊断参照《解读国际抗癫痫联盟分类和术语委员会对发作和癫痫分类框架术语及概念修订的最新报告》(2010)中的诊断标准[6]。②伴有急性中、重型头部外伤史；③既往无癫痫病史；④年龄20～65岁；⑤CT提示发作时有异常脑电图波；⑥入院前未采取任何治疗干预。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②对本研究药物过敏者；③伴有其他脏器或系统严重功能障碍者；④依从性差者；⑤同时参与其他临床试验者。参照随机数字表法将患者分为对照组、磁刺激组和联合组，每组44例。三组性别、年龄等一般资料均具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核，患者及其家属均知情同意。

1.2 治疗方法 三组均予常规治疗：肌肉注射苯巴比妥钠200 mg/d(2次/d)或口服丙戊酸钠片15 mg/kg；癫痫发作时口服氯硝西泮片0.5 mg/次，3次/d，每3天增加0.5 mg，连续治疗12周。磁刺激组在常规治疗的基础上行经颅磁刺激治疗：采用磁场治疗仪(YRDCCY-I型)，用“8”字线圈精确定位，设定初始刺激频率0.5 Hz、刺激强度为患者静息运动阈值的90%、刺激量为每日600个脉冲；依据患者的耐受力加大刺激强度及刺激量，最大强度不超过患者静息运动阈值的140%，最大刺激量为每日1 000个脉冲，刺激部位为首次脑电图中尖波明显位置，连续治疗1周。联合组在磁刺激治疗基础上口服医痫丸1袋/次，3次/d，连续治疗12周。

1.3 相关指标观察

1.3.1 疗效 三组治疗12周参照以往研究[7,8]的方法评价临床疗效：①临床控制：发作完全控制，临床症状基本消失；②显效：发作频率减少>75%，临床症状明显改善；③有效：发作频率减少50%～75%，临床证候有好转；④无效：发作频率减少<50%，临床症状无明显改善，甚或加重。以临床控制+显效+有效计算总有效率。

1.3.2 癫痫持续状态相关指标观察 记录三组治疗前及治疗12周癫痫持续状态严重程度量表(STESS)评分及癫痫持续状态的发作持续时间、发作频率。STESS评分[9]标准包括既往发作史、发作类型及意识损害程度三个维度，满分为6分，分数越高表明病情越严重。

1.3.3 生活质量 三组治疗前及治疗12周，采用生活质量调查表31(QOLIE-31)[10]评价生活质量。QOLIE-31包括精力/疲劳、发作担忧、情绪健康、认知功能、社会功能及药物影响等6部分，总分100分，分数越高提示生活质量越好。

1.3.4 血清活性氧(ROS)、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平 三组治疗前及治疗12周，抽取空腹静脉血约3 mL，室温离心获得血清，-20 ℃保存备测。采用ELISA法检测血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平，严格参照试剂说明书进行操作。

1.3.5 不良反应发生情况 记录各组治疗期间不良反应发生情况，包括肝肾功能异常、血常规异常以及头晕、睡眠障碍、食欲减退、恶心、腹泻等。

2 结果

2.1 三组疗效比较 对照组临床控制6例、显效13例、有效12例、无效13例，总有效率为70.45%，磁刺激组分别为8、15、10、11例及75.00%，联合组分别为15、14、11、4例及90.91%；联合组总有效率高于对照组及磁刺激组(P均<0.05)，对照组与磁刺激组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 三组癫痫持续状态相关指标比较 见表1。

2.3 三组生活质量比较 对照组治疗前后QOLIE-31评分分别为(53.71±7.81)、(57.41±8.34)分，磁刺激组分别为(53.33±7.72)、(57.94±8.95)

表1 三组治疗前后癫痫持续状态相关指标比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与联合组治疗后比较，#P<0.01。

分，联合组分别为(53.52±7.62)、(62.03±7.11)分；三组治疗后QOLIE-31评分均高于治疗前，但联合组升高更明显(P均<0.01)，对照组与磁刺激组治疗后QOLIE-31评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 三组血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比较 见表2。

表2 三组血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.01；与联合组治疗后比较，#P<0.01。

2.5 三组不良反应发生率比较 三组均未发生明显肝肾功能异常和血常规异常。对照组出现轻度头晕1例，恶心、腹泻2例，睡眠障碍2例，食欲减退2例，不良反应发生率为15.91%；磁刺激组分别为2、3、3、1例及20.45%，联合组分别为0、2、1、3例及13.64%。三组不良反应发生率比较均无统计学差异(P均>0.05)。三组均未见明显肝肾功能、血常规异常。

3 讨论

PTE的发病机制尚未完全清楚，一般认为早期发作多与脑水肿、凹陷性骨折、颅内血肿等有关，晚期发作多与颅内异物、术后粘连、硬膜下血肿、脑膜-脑瘢痕形成等有关[1]。苯巴比妥钠和丙戊酸钠均为当前临床一线广谱抗癫痫药物，其在改善PTE患者的临床症状和生活质量方面等均有一定疗效[11]。经颅磁刺激是一种脑刺激电生理技术，通过脉冲磁场作用于大脑皮质，形成感应电流并调节神经元电活动，诱导大脑皮质产生长时程抑制和长时程增强效应，进而发挥抗癫痫作用[12]。经颅磁刺激具有无痛无创、穿透力强等优点，近年已广泛应用于癫痫的临床治疗[13]。PTE属中医学“痫证”、“羊角风”等基本范畴，对癫痫的证候因素研究发现其实证以痰凝、火热、风淫和瘀血为主， “治痰为主”是其的治疗法则之一[14]。医痫丸由生白附子、天南星、半夏、乌梢蛇、全蝎、白矾、猪牙皂、僵蚕、蜈蚣、雄黄、朱砂组成，具有祛风化痰、定痫止搐之功效，是临床治疗癫痫发作的有效药物[15]。本研究结果显示，联合组总有效率高于对照组及磁刺激组；三组治疗后STESS评分、发作持续时间、发作频率均低于治疗前，QOLIE-31评分均高于治疗前，但联合组变化更明显，且三组不良反应发生率比较差异均无统计学意义。以上结果均说明，经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗PTE效果较好，有助于提高生活质量，且安全性较高。

颅脑外伤可引起急性炎性反应，炎症级联反应导致促炎细胞因子的释放，也会诱发脑组织发生氧化应激，使大脑皮质神经元发生异常放电而引起癫痫发作[16]。研究发现，PTE患者体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOX2)显著升高，NOX2可与细胞色素b558结合形成复合酶，分泌超氧阴离子，后者进入细胞内合成和释放ROS[5]。ROS能够激活NF-κB，再经过信号转导途径促进大量免疫炎性因子如TNF-α和IL-1β等的释放。上述炎性因子可促进脑内炎性反应和氧化应激反应的发生，从而损伤神经细胞，加重PTE病情[17]。国内文献报道，颅磁刺激通过下调NF-κB和IL-1β改善抑郁样行为，也可调控TNF-α等炎症因子表达，减轻炎性损伤和细胞凋亡，从而在脑出血的治疗中发挥作用[18,19]。曹勇等[5]报道，医痫丸联合针刺治疗PTE可抑制NOX2/ROS通路中的炎性因子表达，从而减缓下游炎症反应。本研究结果显示，三组治疗后血清ROS、NF-κB、IL-1β、TNF-α水平均低于治疗前，但联合组治疗后降低更明显。说明经颅磁刺激联合医痫丸可抑制PTE患者体内的抑制氧化应激及炎性反应，此可能是其治疗PTE的作用机制之一。

综上所述，经颅磁刺激联合医痫丸辅助治疗颅脑外伤性继发癫痫安全、有效，抑制氧化应激及炎性反应可能是其作用机制之一。本研究的不足为样本量相对较小，可能会导致结果产生一定偏倚。

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河南省中医药科学研究专项课题(2013ZY02081)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.016

R742.1

B

1002-266X(2017)20-0052-03

2017-01-03)