妊娠相关血浆蛋白-A对急诊胸痛患者诊断急性冠状动脉综合征价值的荟萃分析

李岳华 孟旭 周宪梁

100037中国医学科学院 阜外医院国家心脏病中心 北京协和医学院高血压中心

·荟萃分析·

妊娠相关血浆蛋白-A对急诊胸痛患者诊断急性冠状动脉综合征价值的荟萃分析

李岳华 孟旭 周宪梁

100037中国医学科学院 阜外医院国家心脏病中心 北京协和医学院高血压中心

目的 分析妊娠相关血浆蛋白-A(PAPP-A)对急诊胸痛患者急性冠状动脉综合征(ACS)的诊断意义。方法 检索从2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library数据库的文献，检索关键词：PAPP-A，仅限于英文文献。根据纳入排除标准，共6个研究(包括2081例参与者和528个事件)纳入荟萃分析，使用固定、随机效应模型提取比值比(OR)及95%可信区间(CI)以及曲线下面积(AUC)。采用敏感性分析探讨异质性来源。结果 PAPP-A水平升高组对ACS的诊断意义明显高于低水平组[OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.001)。结论 PAPP-A水平的升高有助于急诊胸痛患者ACS的诊断。

冠心病； 妊娠相关血浆蛋白A； 胸痛； 荟萃分析

Fund program：National Key Research and Development Plan of China(2016YFC1300100) ； CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(CIFMS)(2016-I2M-1-002)

急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)，有很高的发病率和病死率[1]，迅速并准确地诊断ACS并进行危险分层对于指导后续治疗至关重要[2]。对于急诊胸痛患者，病史采集，心电图变化，以及心肌肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)是明确临床诊断的重要基础，但是，即使在典型胸痛患者中，心电图的敏感度仅有50%，cTnT只有在症状发作数小时以上才升高。这对于临床早期诊断ACS仍是一种挑战。故目前探索ACS相关的新的生物学标志物，对于明确胸痛患者的诊断及危险分层具有重要意义。

妊娠相关血浆蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein -A，PAPP-A)，是一种新发现的基质金属蛋白酶，其主要功能是裂解胰岛素样生长因子结合蛋白-4，从而释放胰岛素样生长因子[3]。基础研究发现PAPP-A主要在不稳定的斑块中表达，而在稳定的斑块中却少有表达[4]。临床研究发现在cTnT阴性的胸痛患者中PAPP-A水平升高者，其心血管事件及死亡率明显升高[5-6]。既往大量临床研究及我们的荟萃分析亦发现PAPP-A水平的升高与冠心病患者的不良预后呈正相关[7-9]。但是目前关于PAPP-A与胸痛患者 ACS诊断的意义仍不确定，我们荟萃了所有关于胸痛患者PAPP-A 水平升高对于ACS的诊断的临床研究，进一步评估其诊断准确性[6，10-14]。

1 资料和方法

1.1 文献检索方法

本荟萃分析按照MOOSE(Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology)指南[15]。两位作者检索从2000年至2017年5月所有PUBMED，Embase及Cochrane Library数据库的文献。检索的关键词是：PAPP-A。检索文献仅限于英文文献。

1.2 文献纳入标准

所有纳入荟萃分析的标准如下：(1)纳入的患者为急诊胸痛患者；(2)提供最高或者最低水平的血清PAPP-A，或者PAPP-A的界值；(3)提供比值比(odds ratio，OR)和其95%可信区间(confidence intervals，CIs)或者提供曲线下面积(area under the curve，AUC)的数值；(4)已经发表的文献。排除标准：动物实验、基础实验、研究终点不符合本荟萃分析以及综述。

主要终点：ACS的诊断包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、猝死。

1.3 资料提取

两位作者分别提取数据，如果有分歧，则通过小组讨论来解决。提取的数据包括：第一作者姓名、发表时间、样本量、事件数目、男性比例、平均年龄、PAPP-A的检测方法、终点事件、OR值及95%CI、AUC值。

1.4 统计学方法

荟萃分析合并选择固定效应模型，以OR值为总的效应指标，如果存在明显的异质性，则选择随机效应模型。用CochranQ方法，I2和P值来评估异质性。I2>50%可认为各研究存在明显的异质性。用敏感性分析(逐一删除每项研究观察其对主要重点及异质性的影响)来分析异质性来源[16]。采用漏斗图及Begg和Egger提出的秩相关法或线性回归法进行发表偏倚的识别和评估[17]。所有统计学指标均为双侧，P<0.05为差异有统计学意义。所有数据均通过Stata 10.0软件(10.0 version，Stata Corporation，TX，USA)进行统计学处理与分析。

2 结果

2.1 检索结果

通过检索PUBMED，Embase及Cochrane Library数据库，共检索到1 866篇文献。首先根据排除标准，排除了1 840篇。剩余20篇文献我们进行了详细阅读，进一步排除了8篇，原因如下：研究纳入的人群非急诊胸痛患者(1篇)，未提供RR、95%CI或者AUC(4篇)，研究的终点非ACS的诊断(5篇)。最终，6个研究(包括2 081例参与者和528个事件)纳入荟萃分析[6，10-14]。

2.2 纳入研究的基本特征

所有纳入的研究的特点列入表1中。2个研究来自美国[13-14]，4个研究来自欧洲[6，10-12]。研究的样本量59～664例；平均年龄57～64岁；男性的比例48%～78%，PAPP-A的检测，2项研究采用了DSL 公司的ELLISA试剂盒[13-14]，另4项研究采用了其他试剂盒[6，10-12]。

2.3 荟萃分析结果

血清PAPP-A水平较高组与水平低组相比，其对ACS的诊断的OR：3.10(95%CI：2.08～4.60，P=0.000；I2= 49.5%，异质性P= 0.114)(图1)，AUC：0.60(95%CI：0.57～0.63，P=0.000；I2=61.6%，异质性P=0.05)(图2)。

敏感性分析提示：剔除每项研究，对总体OR水平及ROC水平没有统计学意义的影响(表2)。

发表偏倚：Begger′s漏斗图提示无明显发表偏倚，采用Begg和Egger提出的秩相关法或线性回归法提示不存在明显发表偏倚。Begger′s检验z=1.36，P=0.31，Egger′s检验t=1.94，P=0.19。

表1 纳入文献的特点

ACS：急性冠状动脉综合征；DSL ELISA：DSL 酶联免疫试剂盒

表2 分别对PAPP-A与ACS诊断的OR以及AUC的敏感性分析

Pa：异质性统计学意义；Pb：效应量统计学意义；PAPP-A：妊娠相关血浆蛋白A；ACS：急性冠状动脉综合征

图1 PAPP-A水平升高与ACS诊断相关的森林图(效应值：OR)

图2 PAPP-A水平升高与ACS诊断相关的森林图(AUC)

3 讨论

本荟萃分析发现血清PAPP-A水平的升高与ACS的风险相关，并有助于胸痛患者ACS的诊断。

20世纪，PAPP-A主要用于唐氏综合征的筛查，并由此命名[18]。但是，其生物学特征在很长一段时间不明确，1999年，Lawrence等[19]首次从人成纤维细胞的培养基中提取成功，并确定其为定向裂解胰岛素样生长因子结合蛋白的蛋白酶。研究发现PAPP-A参与动脉粥样硬化的进展。PAPP-A基因敲除的动脉粥样硬化模型的小鼠喂以高脂饮食其动脉粥样硬化程度仅停留在初级的泡沫细胞阶段，反之，在动脉粥样硬化模型的小鼠中转基因过度表达PAPP-A则会加速动脉粥样硬化的进展，表现出斑块面积的增大及数目的增多[20]。此外，PAPP-A基因敲除的动物模型可以抵抗平滑肌在动脉粥样硬化的中期中膜平滑肌细胞的增生和迁移，从而减慢动脉粥样硬化的进展[21]。 临床研究发现，PAPP-A是ACS早期、敏感和特异的标志物[22]。PAPP-A在ST段抬高型及非ST段抬高型心肌梗死的患者中水平均有升高，即使在cTnI阴性的ACS患者中PAPP-A水平仍有升高，且与不良预后相关[5]。此外研究还发现PAPP-A是心脏相关胸痛的特异标志物，而在非心脏相关的胸痛患者中水平没有明显升高[23]。关于PAPP-A对ACS诊断的特异性，研究发现其特异性高达95.5%，其阳性预测率为95.7%，其阴性预测率为45.7%[11]。我们荟萃了所有PAPP-A与ACS诊断相关的临床试验，发现PAPP-A水平的升高与ACS相关(OR：3.10)[6，10-14]。此外，我们还运用AUC来定量判断PAPP-A对ACS诊断的准确性。AUC水平越高，越接近1，说明其敏感性和特异性越高，本荟萃分析发现PAPP-A对ACS诊断的AUC为0.60，说明PAPP-A的检测有助于ACS的诊断。

分析发现剔除每项研究对总体研究结果无明显影响，进一步说明PAPP-A是诊断急性冠状动脉综合征的敏感性指标。

本荟萃分析仍有许多不足之处。第一，虽然我们提取多因素校正的RR值，但是仍有许多未校正的因素存在，可能成为混杂因素导致结果有差异。第二，荟萃分析的结果存在异质性。虽然敏感性分析强调逐一剔除每项研究对荟萃分析主要结果没有影响，但PAPP-A在诊断ACS方面仍需要大量研究来进一步验证。第三，由于所欲纳入的研究测量PAPP-A的方法不一致，我们无法给出PAPP-A诊断ACS的界值。最后，发表偏倚可能影响结论，但是我们并未发现有明显统计学意义的发表偏倚。

利益冲突：无

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(本文编辑：周白瑜)

A meta-analysis of the value of pregnancy-associated plasma protein-A in diagnosis of acute coronary syndrome for patients with chest pain

LiYuehua，MengXu，ZhouXianliang

DepartmentofCardiology，StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease，FuwaiHospital，NationalCenterforCardiovascularDiseases，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037，China

Correspondingauthor:XianliangZhou；Email:zhouxianliang0326@hotmial.com

Objective To evaluate the pregnancy-associated plasma protein-A(PAPP-A) in diagnosis of acute coronary syndrome(ACS) for patients with acute chest pain in emergency room. Methods We retrieved literatures from June 2000 to May 2017 all PUBMED，Embase and Cochrane Library database，with search keyword PAPP-A and limited to the English literature.A total of 6 studies were enrolled，including 2 081 participants and 528 events based on inclusion and exclusion criteria.Random or fixed effect models were used to extract odds ratio(ORs) and their 95% confidence intervals(CIs).Sensitivity analysis was performed to explore the potential sources of heterogeneity. Results Elevated serum PAPP-A was associated with the risk of ACS :OR：3.01(95%CI:2.08-4.60，P= 0.000)，AUC：0.60 (95%CI:0.57～0.63，P= 0.001). Conclusions Elevated serum PAPP-A is helpful for diagnosis of ACS in patients with acute chest pain in emergency room.

Coronary heart disease； Pregnancy-associated plasma protein-A； Chest pain；Meta-analysis

周宪梁，电子信箱： zhouxianliang0326@hotmial.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.03.011

国家重点研发项目(2016YFC1300100)；中国医学科学院医学与健康科技创新工程经费资助项目(2016-I2M-1-002)

2017-03- 15)