原发性前列腺恶性淋巴瘤11例诊治报道*

2017-06-29陈征李馨王珏潘宇航梁琼邵春奎高新庞俊

肿瘤预防与治疗 2017年2期

陈征, 李馨, 王珏, 潘宇航, 梁琼, 邵春奎, 高新, 庞俊△

(1.中山大学附属第三医院泌尿外科, 广州 510630;2.平顶山学院, 河南平顶山 467000;3.中山大学附属第一医院病理科, 广州 510080;4.中山大学附属第三医院病理科, 广州 510630)

原发性前列腺恶性淋巴瘤11例诊治报道*

陈征1, 李馨2, 王珏3, 潘宇航4, 梁琼4, 邵春奎4, 高新1, 庞俊1△

目的：探讨原发性前列腺恶性淋巴瘤(primary malignant lymphoma of the prostate, PMLP)的临床诊治特征及预后。方法: 收集中山大学附属第三医院、中山大学附属第一医院、平顶山学院附属医院2005年11月至2016年12月共11例PMLP患者的临床资料、诊疗及预后信息。结果:11例患者发病年龄57～82岁，中位年龄68岁。血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)平均2.68ng/ml(0.54～4.82ng/ml)，血清乳酸脱氢酶(LDH)平均值为314.9(123～560)U/L。CT检查均提示前列腺明显增大，临床下尿路梗阻症状明显。组织病理学符合B细胞源性非霍奇金淋巴瘤，其中弥漫大B淋巴瘤9例，套细胞淋巴瘤2例。中位生存期28个月(9～62月)，6例已死亡。10例选择手术治疗，6例术后进一步接受CHOP或R-CHOP化疗，其中3例生存期已超过56个月。结论: PMLP罕见，预后与病理组织学分类、临床分期及治疗方案紧密相关。实验室检查(PSA、LDH)、CT检查特异性不明显。PMLP化疗效果明显，手术可有效缓解下尿路梗阻症状，必要时可联合治疗。

淋巴瘤；前列腺；诊断；治疗

原发性前列腺恶性淋巴瘤(primary malignant lymphoma of the prostate, PMLP)是一种罕见的结外恶性淋巴瘤[1]。根据病理特点分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)和非霍金奇淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)，其中NHL较为常见，约占1‰[2]。目前文献大多数以个案报道为主，且伴有非特异性下尿路梗阻症状，易发生误诊[3-6]。本文收集三家医院共11例PMLP患者，对诊治过程及预后进行分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集中山大学附属第三医院、中山大学附属第一医院及平顶山学院附属医院2005年11月至2016年12月共11例PMLP患者临床资料。患者年龄57～82岁，中位年龄68岁。均有不同程度的下尿路梗阻症状，包括尿频、尿急、夜尿增多及排尿困难，其中5例出现尿潴留，2例伴有血尿。无发烧、盗汗、体重减轻等淋巴瘤症状。经直肠超声及指诊检查前列腺均有不同程度的增生，中央沟消失，触及前列腺结节3例，1例质地较硬。术前经CT检查排除继发性PMLP，以美国Mayo医院PMLP定义为诊断标准: 1.淋巴瘤局限于前列腺及邻近组织；2.不累及淋巴结；3.主要症状局限于前列腺；4.肿瘤分期检查至少有1个月时间无其他部位受累[1，7]。术前经CT检查排除继发性前列腺淋巴瘤(图1)。术后骨髓活检除外淋巴瘤累及。11例患者中10例接受手术治疗，其中4例患者行腹腔镜前列腺根治术(laparoscopic radical prostatectomy,LRP)，手术按高新[8]等LRP标准术式进行;6例患者经尿道前列腺剜除术(transurethral enucleation and resection of the prostate,TUERP),手术方式按杨帝宽[9]等标准术式进行。术后6例患者进一步选择CHOP或R-CHOP(美罗华(375 mg/m2)+环磷酰胺(500 mg/m2)+阿霉素(20 mg/m2)+长春新碱(1 mg/m2)+泼尼松(50 mg/m2))化疗[10]。

图1 PMLP盆腔CT检查结果

1.2 病理检查

11例患者均经过常规HE制片及免疫组化染色，抗体购自(Abcan USA 和DAKO Danmark)。稀释比例为：anti-LCA(1:400)、 anti-CD3(1:100)、 anti-CD45RO(1:500)、 anti-CD20(1:250)、 anti-CD79a(1:100)、 anti-CD5(1:100)、 anti-Cyclin D1(RTU)、 anti-CD10(1:50)、 anti-MUM1(1:50)、 anti-BCL2(1:100)、 anti-BCL6(1:100)、 anti-CD30(1:40)、 anti-Ki-67(1:100)。免疫组化具体操作参见试剂盒说明书进行。由2位病理科主治医生根据2008版淋巴瘤分类标准分别进行阅片，并作出诊断。结果不一致时，由两位更高年资病理医生复片做出最后诊断。

2 结果

2.1 临床治疗情况及随访

PMLP患者前列腺特异抗原(PSA)平均值为2.68ng/ml(0.54～4.82ng/ml)。血清乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)平均值为314.9(123～560)U/L，高出正常值7例。经直肠B超引导下穿刺活检5例，4例确诊后均行LRP+标准淋巴结清扫术，切除淋巴结及手术切缘均阴性，1例选择化疗，6例行TUERP术。其中9例免疫组化CD20阳性，5例进一步选择R-CHOP化疗。随访截至2016年12月，中位生存期28个月(9～62月)。6例已死亡，1例患者在穿刺确诊后选择化疗生存期已超过55个月。1例TUERP术后患者已随访至31个月，3例LRP患者分别随访至第17、56、61个月(表1)。

表1 11例PMLP患者临床相关信息

注： DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma)；MCL：套细胞淋巴瘤(Mantle-cell lymphoma)；LDH：乳酸脱氢酶(Lactic Dehydrogenase)；GC：生发中心(Germinal Center)；NGC：非生发中心(Non-germinal Center)；TUERP:经尿道前列腺剜除术(Transurethral Enucleation and Resection of the Prostate)；LRP:腹腔镜前列腺根治术(Laparoscopic Radical Prostatectomy).

2.2 病理结果

11例患者免疫组化结果具体如下：所有病例上皮标记CK(-)；T细胞标记CD3或CD45RO(-)，B细胞标记CD20、CD79a弥漫(+)，全部病例均为B细胞源性NHL,其中弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)9例(5例生发中心亚型、4例非生发中心亚型)，套细胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma,MCL)2例。9例DLBCL形态特点：前列腺正常结构破坏，见中等大淋巴细胞弥漫浸润，细胞核圆形、椭圆性或空泡样，染色质较细，可见中位核仁或2-4个靠近核膜的核仁，胞浆较少，双嗜性或嗜碱性，核分裂像易见。背景散在少量小淋巴细胞。残留前列腺腺体未见明显异形增生。免疫组化：B细胞标记CD20、CD79a弥漫(+)，其中5例CD10(+)或BCL6(+)/MUM1(-);4例CD10(-)，MUM1(+)。2例MCL前列腺实质内见中等偏小淋巴细胞呈模糊结节状分布，细胞形态单一，核不规则，核仁不明显，可见核分裂像，胞浆稀少,可见较多透明变性的小血管，免疫组化：B细胞标记CD20、CD79a、CD5、CyclinD1弥漫(+)(图2、图3)。

图2 DLBCL免疫组化及HE染色表达结果DLBCL:(A:HE,×200);(B:CD20(Positive),IHC,×200);(C:CD10(Negative),IHC,×200);(D:CD3(背景小淋巴细胞Positive，肿瘤细胞阴性Negative),IHC,×200);(E:MUM1(Positive),IHC,×200);(F:Ki-67(70%+),IHC,×200)

图3 MCL免疫组化及HE染色表达结果MCL:(A:HE,×200);[B:CD5(Positive),IHC,×200];[C:CD10(Negative),IHC,×200];[D:CD20(Positive),IHC,×200];[E:CyclinD1(Positive),IHC,×200];[F:Ki-67(30%+),IHC,×200]

3 讨论

PMLP极为少见,文献报道预后较差[1]。诊断要点是确定淋巴瘤的类型以及病变累及的部位和范围, 以便制定合理治疗方案。目前常规检查手段包括膀胱镜、腹部和盆腔超声、CT、MRI、PET-CT、全身骨扫描、骨髓活检、PSA 、LDH检查等。但此类患者PSA不高，LDH也不完全升高，影像学检查特异性低。绝大多数患者因尿急、尿频、夜尿增多、排尿困难、急性尿潴留等非特异性症状前来就诊，而淋巴瘤相关的特异性症状如发热、盗汗和体重减轻等全身症状早期则很少出现。所以导致PMLP的临床症状很难与前列腺增生、前列腺癌或前列腺炎相鉴别。同时PMLP与前列腺继发性淋巴瘤的鉴别也非常重要，其临床分期、治疗及预后均有明显不同。形态学及免疫组化对两者无鉴别价值，需结合临床表现、影像学资料及淋巴结、骨髓活检综合判断。

仙方活命饮加减中以金银花为君,具有可疏风解表、凉血止痢、清热解毒,是一种治疗脓肿、痈疽的特效药;当归可补血养气、活血止痛,赤芍化瘀养阴[7]、凉血消痈可治疗腹痛、疝瘕积聚;乳香没药可活血化瘀、清热解毒、消肿止痛;防风白芷,额消肿止痛,具有透邪外出的作用,贝母可清热化痰止咳,天花粉具有解毒清热功能,穿山甲和皂荚刺通经活血,均为本方中的佐药,可辅助加强君、臣药的效用。诸药合奏凉血消痈、化瘀止痛之效。

DLBCL占B细胞淋巴瘤的40%左右, 为淋巴瘤分类中最大的一个亚群。而T细胞淋巴瘤主要见于继发性前列腺淋巴瘤[6,11]。原发性T细胞淋巴瘤未见有报道。本文收集的11例原发前列腺淋巴瘤中均为B细胞淋巴瘤,与现有文献报道基本一致，其中DLBCL占81.8%，与相关文献报道DLBCL占PMLP的比例有差异[1](文献报道DLBCL占PMLP约60%)，这可能与地域差异或入组样本量少有关。PMLP形态特点与发生于淋巴结或其他部位的淋巴瘤一样。DLBCL表现为大细胞或中等偏大的中心母细胞弥漫性浸润前列腺组织，细胞可有多形性，分裂象多见。套细胞淋巴瘤主要由小到中等淋巴细胞构成，可表现为模糊结节，弥漫性，或少见的结节性生长方式，细胞核不规则。本文收集的2例MCL表现为模糊结节。免疫组织化学染色在淋巴瘤的诊断及分型中作用重大。前列腺淋巴瘤常用免疫组化组合为CK、CD3、CD20、CD21、CD23、CD10、BCL6、MUM1、BCL2 、CD5、CyclinD1及Ki-67。CK阴性可排除低分化PCa。DLBCL相关免疫组化指标中CD3、CD23表达阴性，CD20、BCL2、Ki-67表达阳性，再根据CD10、BCL6、MUM1表达情况，可分为生发中心亚型及非生发中心亚型，后者的预后要差于前者，本文收集11例中，非生发中心亚型5例，预后均较差，生存期均不足5年。CD20、CD5、CyclinD1阳性是诊断套细胞瘤的依据，本文2例均呈阳性表达。

Kini等[12]研究报道PMLP患者10年总体生存率虽略有上升，但仍有超过60%的患者死于前列腺淋巴瘤，这与研究报道基本一致。梅奥(Mayo)医院随访43例前列腺淋巴瘤患者，平均随访34个月(1～276个月) , 生存率为1年64%, 2年50%, 5年、10年均为33%,15年16%[1]。本研究入组的11例PMLP患者中6例已死亡。5例存活的患者中1例在穿刺确诊后选择化疗生存期已超过55个月，1例TUERP术后患者已随访至31个月，3例LRP患者分别随访至第17、56、61个月。

本研究中患者盆腔CT提示前列腺明显增大，且4例凸向膀胱，内部密度不均匀，斑点状钙化，前列腺肿块，双侧精囊腺受侵，直肠受压，但未见侵犯，盆腔未见淋巴结肿大。增强CT提示前列腺无明显强化。文献报道[13]PMLP患者CT及MRI均可发现前列腺明显增生，与本组病例CT表现相符。虽然MRI对诊断也有一定意义，但基于本研究仅3例行盆腔MRI检查，不进行讨论。血清LDH被认为是前列腺淋巴瘤预后的重要相关指标，LDH越高，预后越差[14]。本研究11例患者中7例LDH值高于正常值，其中4例在30个月内死亡。

目前对于前列腺淋巴瘤的治疗尚无一致意见, 治疗方法各式各样。据Mayo医院的经验, 手术治疗、化疗、放疗[15]、化疗加放疗者的生存期无明显差别。Whitmore等[16]认为手术仅用于很少情况下肿瘤直接威胁生命时，前列腺切除术的目是解除尿路梗阻，不能提高存活率。Sarris等[17]采用以阿霉素为基础的联合化疗3例前列腺原发淋巴瘤, 有1例完全缓解并无瘤生存3年以上。Fukutani等[18]总结分析了22例原发性前列腺淋巴瘤患者, 采用单独化疗或化疗联合其他方法治疗, 11例(69%)患者完全缓解。NCCN指南及我国中南大学湘雅二院的治疗经验认为，针对DLBCL中CD20阳性表达的患者，建议行R-CHOP方案化疗[19-20]。本研究收治的11例患者下尿路梗阻症状严重，有强烈的手术意愿，其中6例行TUERP术，4例穿刺确诊[21]后选择了LRP术，解决了下尿路梗阻症状。11例患者中9例CD20(+)，5例选择了R-CHOP化疗，其中1例LRP患者术后选择R-CHOP方案，生存期已超过55个月。我们的经验提示，对于下尿路梗阻症状严重的患者先通过外科手术解除症状，术后再采用以CHOP方案为基础的化疗会被绝大多数患者所接受。对于无下尿路梗阻症状严重的患者，化疗或化疗结合局部放疗是PMLP可行的治疗方法。

作者声明：本文第一作者对于研究和撰写的论文出现的不端行为承担相应责任。

利益冲突：本文全部作者均认同文章无相关利益冲突。

学术不端：本文在初审、返修及出版前均通过中国知网(CNKI)科技期刊学术不端文献检测系统学术不端检测。

[5] Warrick JI, Owens SR, Tomlins SA. Diffuse large B-cell lymphoma of the prostate[J]. Arch Pathol Lab Med. 2014,138(10):1286-1289.

[6] Bostwick DG, Mann RB. Malignant lymphomas involving the prostate. A study of 13 cases[J]. Cancer, 1985, 56(12): 2932-2938.

[7] Heesakkers RA, Hövels AM, Jager GJ,et al.MRI with a lymph-node-specific contrast agent as an alternative to CT scan and lymph-nodedissection in patients with prostate cancer: a prospective multicohort study[J].Lancet Oncol. 2008,9(9):850-856.

[8] 高新,邱剑光,蔡育彬,等. 腹腔镜前列腺癌根治术治疗早期前列腺癌[J]. 临床泌尿外科杂志,2004,19(3):137-138.

[9] 杨帝宽,刘春晓. 经尿道前列腺剜除术[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志(电子版),2011,5(6):61-63.

[10]Csomor J, Kaszás I, Kollár B, et al.Prolonged survival using anti-CD20 combined chemotherapy in primary prostatic intravascular large B-cell lymphoma[J]. Pathol Oncol Res, 2008,14(3):281-284.

[11]Boe S, Nielsen H, Ryttov N. Burkitt’s lymphoma mimicking prostatitis[J]. J Urol, 1981, 125(6): 891-892.

[12]Kini JR, Kini H, Pai MR, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the prostate presenting as urinary retention[J]. Indian J Pathol Microbiol,2010,53(1):194-195.

[13]Taleb A, Ismaili N, Belbaraka R, et al. Primary lymphoma of the prostate treated with rituximab-based chemotherapy; a case report and review of the literature[J]. Cases J,2009,2(1):8875.

[14]Ferraris AM, Giuntini P, Gaetani GF. Serum lactic dehydrogenase as a prognostic tool for non-Hodgkin lymphomas[J]. Blood. 1979,54(4):928-932.

[15]Ghose A, Baxter-Smith DC, Eeles H, et al. Lymphoma of the prostate treated with radiotherapy[J]. Clin Oncol,1995,7(2):134.

[16]Whitmore WF. Urological presentations of non-Hodgkin’s lymphomas[J]. Urol.1982,128(5): 953-956.

[17]Sarris A, Dimopoulos M, Pugh W, et al. Primary lymphoma of the prostate: good outcome with doxorubicin-based combination chemotherapy[J].Urol,1995,153(6): 1852-1854.

[18]Fukutani K, Koyama Y, Fujimori M, et al. Primary malignant lymphoma of the prostate: report of a case achieving complete response to combination chemotherapy and review of 22 Japanese cases[J]. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi,2003,94(6): 621-625.

[19]Bazarbachi A, Azim HA, Alizadeh H, et al.Modification and implementation of NCCN guidelines on lymphomas in the Middle East and North Africa region[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(Suppl 3):S29-35.

[20]Hu S, Wang Y, Yang L, Yi L, Nian Y. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the prostate with intractable hematuria: A case report and review of the literature[J].Oncol Lett, 2015,9(3):1187-1190.

[21]曾柯,黄贵书,李家泉. 前列腺穿刺患者前列腺癌检出率及其与PSA、年龄的相关性[J]. 肿瘤预防与治疗,2016,29(4):217-220.

Diagnoses and Treatment Reports of 11 Cases of Primary Malignant Lymphoma of Prostate*

Chen Zheng1, Li Xin2, Wang Jue3, Pan Yuhang4, Liang Qiong4, Shao Chunkui4, Gao Xin1, Pang Jun1

(1.DepartmentofUrology,TheThirdAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510630 ,Guangdong,China; 2.AffiliatedhospitalofPingdingshanCollege,Pingdingshan,467000,Henan,China;3.DepartmentofPathology,TheFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510080 ,Guangdong,China; 4.DepartmentofPathology,TheThirdAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou, 510630 ,Guangdong,China;)

Objective: To investigate the clinical features and prognosis of primary malignant lymphoma of the prostate (PMLP). Methods: From November 2005 to December 2016, clinical, diagnose and pathologic data of eleven patients from the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University and the Affiliated Hospital of Pingdingshan University were collected for analysis. Results: Lymphoma tended to occur in an elderly patient, with a mean age at diagnosis of 68 years (range: 57～82 years). The average serum prostate-specific antigen(PSA) levels and lactate dehydrogenase (LDH) levels were 2.68ng/ml (range: 0.54～4.82ng/ml) and 314.9 U/L(123.0～560.0 U/L), respectively. Computed tomography (CT) imaging demonstrated a large mass in the prostate, as well as obvious low urinary tract symptoms (LUTS) resulting from infiltration of the mass. Histological findings revealed diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma, including nine cases with diffuse large B-cell lymphoma and two cases of mantle cell lymphoma. The median survival time was 28 months, (range: 9～62 months), with six patients died of malignant lymphoma. Of them, 10 patients underwent surgery, 6 of them underwent subsequent CHOP or R-CHOP chemotherapy and 50% (3 of 6) displayed a survival time over 56 months. Conclusion: PMLP is a rare prostatic malignancy involving the prostate, which displayed few specific characteristic signs on laboratory tests (i.e. PSA and LDH) and CT examination. However, patients with PMLP respond well to chemotherapy, and combined treatment with operative intervention should be taken into account as LUTS could be cured by surgery.

Lymphoma; Prostate; Diagnoses；Treatment

2016- 11- 02

2017- 01- 26

*广州市科技计划项目(编号201604020006)

陈征(1984-),湖北人，博士研究生，主要从事泌尿系统肿瘤临床研究。

△庞俊，主任医师E-mail:pangjun530@sina.com

R733.1

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.007