低分子肝素联合氟桂利嗪对频发性TIA患者脑梗死的预防效应

张立红,李 迪,康永琨,王明珠 ,许建平 ,王苏平△

1.大连医科大学附属大连市中心医院神经内一科(大连116033),2.大连医科大学附属第二医院影像科(大连116023),3.辽宁省大连市第四医院重症医学科(大连116000),4.苏州大学附属第一医院(苏州215006)

△通讯作者

低分子肝素联合氟桂利嗪对频发性TIA患者脑梗死的预防效应

张立红1,李 迪1,康永琨2,王明珠3,许建平4,王苏平1△

1.大连医科大学附属大连市中心医院神经内一科(大连116033),2.大连医科大学附属第二医院影像科(大连116023),3.辽宁省大连市第四医院重症医学科(大连116000),4.苏州大学附属第一医院(苏州215006)

目的：评估频发性短暂脑缺血发作(TIA)患者联合应用低分子肝素与氟桂利嗪,对预防发生脑梗死的临床价值。方法：选取132例频发性TIA患者,按治疗方案不同分为：对照组65例,予以低分子肝素治疗；研究组67例,予以低分子肝素联合氟桂利嗪治疗。两组均予以抗血小板、调脂等基础治疗,疗程均为2周。比较两组患者的血液流变学指标、凝血系统指标的差异。随访3月，比较两组TIA复发率和脑梗死发生率的差异及各种不良反应发生率的差异。结果：研究组总有效率、显效率明显高于对照组(P<0.05)，两组治疗后全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度、凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原含量较治疗前明显改善(P<0.05)，治疗后研究组较对照组改善更明显(P<0.05)。研究组的TIA复发率和脑梗死发生率低于对照组 (P<0.05)。研究组各种不良反应较发生率与对照组比较无统计学差异(P>0.05)。结论：低分子肝素与氟桂利嗪联合应用能显著降低频发性TIA发作频率并减少脑梗死发生几率。

据临床实践证实,短暂性脑缺血发作(TIA)是完全性脑卒中的重要危险因素之一,尤其是频繁发作的TIA被认为是完全性脑卒中的前兆,应该被认为是神经内科的急症,需要立即予以干预治疗迅速终止TIA以预防患者病情发展为脑卒中[1]。目前频繁发作TIA的临床治疗主要是予以抗血小板制剂阿司匹林，但研究发现仅应用阿司匹林，TIA患者的复发和脑中卒发生率仍高达20%左右[2]。因此近年来临床开始提出予以抗凝治疗与扩张颅内动脉联合治疗来预防频繁发作的TIA进展成脑梗死，但现有的临床研究对此治疗方案的疗效尚不充分,甚至有矛盾之处[3]。为此本研究通过分析低分子肝素与氟桂利嗪联合应用预防频发性TIA患者发生脑梗死的疗效,以此来评估此治疗方案的临床价值。

资料与方法

1 一般资料 选择2012年1月至2013年12月在大连市中心医院住院的频发性TIA患者132例作为研究对象,其中男81例，女51例，平均年龄(67.2±8.3)岁。入选标准：①频发性TIA诊断符合全国第四次脑血管病学术会议(1995年)的标准[3]，即发病时限在24 h内，且发作次数大于每天2次或每周3次；②无严重内科基础性疾病；③均通过头颅CT和(或)MRI检测已排除脑梗死、脑出血以及脑肿瘤等疾患；④患者及家属均签订知情同意书。排除标准：①既往有脑出血、脑梗死或脑肿瘤史；②有胃肠道溃疡史者和活动性出血，以及有血液系统疾病或出血倾向者；③被证实存在颅内动脉炎、遗传性颅内动脉病或烟雾病等疾患；④有严重心、肺、肝、肾功能损害；⑤有治疗药物禁忌证。132例TIA患者按治疗方案不同分为两组，对照组65例，予以低分子肝素治疗；研究组67例，予以低分子肝素联合氟桂利嗪治疗。两组患者的年龄、性别比、既往TIA病史、高血压、糖尿病等相关内科基础疾病无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 两组患者均予以阿司匹林以抗血小板、他汀类药物以调脂、改善微循环、营养脑神经等基础治疗，对于高血压、糖尿病及冠心病等合并症给予相应对症治疗。对照组予以低分子肝素钠5000 IU腹部或脐旁皮下两侧交替注射,2 次/d,疗程为2周；研究组在对照组治疗基础上,同期给予氟桂利嗪10 mg,每晚1次,疗程为2周。

3 临床疗效评价标准 ①治愈：TIA症状及体征基本消失，或治疗后24 h发作得到明显控制；②显效：TIA症状、体征明显好转，或治疗后在24～72 h发作得以控制；③有效：TIA症状、体征有所好转，或治疗后在3～14 d内得到控制；④无效：TIA症状、体征无好转，或进展为缺血性脑卒中。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%，总显效率=(治愈+显效)/总例数×100%。

4 实验室指标检测 所有患者均于住院后第2天以及住院治疗2周的清晨空腹采集静脉血样本，检测血液流变学指标，主要包括：全血黏度(低切)、全血黏度(高切)以及血浆黏度等三项；检测两组患者的凝血系统指标，主要包括：凝血酶原时间(PT)、凝血酶原时间国际标准化比值(INR)、纤维蛋白原含量(FIB)等三项。

5 随访指标比较 随访3月，记录并比较两组患者的TIA复发率和脑梗死发生率的差异，并比较两组患者各种不良反应发生率的差异，主要包括：血细胞减少、皮疹、头痛、肝功能异常等。

结 果

1 两组临床疗效比较 见表1。与对照组相比，研究组的治愈率、显效率、总有效率、总显效率显著高于对照组(P<0.05) 。

2 两组血液流变学检测指标比较 见表2。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

表2 两组血液流变学检测指标比较

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

两组治疗前全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血浆黏度、PT、INR、FIB含量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，两组治疗后上述各项指标均较治疗前明显改善，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗后上述各项指标与对照组治疗后水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 两组随访指标比较 见表3。随访3月后，研究组TIA复发率和脑梗死发生率显著低于对照组 (P<0.05)。两组的血细胞减少、皮疹、头痛、肝功能异常等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 两组随访指标比较[例(%)]

讨 论

临床已证实TIA是发生脑梗死的预警表现，据流行病学调查数据显示约17%的TIA患者会在3月内发生脑梗死,尤其是频繁发作的TIA患者在48 h内约有一半几率会发生完全性脑梗死[4]。因此尽早干预、迅速控制频发TIA发作的次数，对预防脑梗塞的发生具有重要的临床价值。目前对于TIA的病因尚未完全研究明确,但是研究公认其发病可能与血液成分改变、血流动力学变化、动脉粥样硬化及胰岛素抵抗等多种病因有相关性[5]。因此目前临床认为频繁发作的TIA应该采取多个药物联合治疗,以便互相协同预防脑梗死的发生,其中临床治疗主要予以抗血小板治疗，而抗凝治疗大多只在房颤、频繁发作TIA或椎基动脉TIA时选用[6]。也有研究认为应该予以扩张颅内动脉药物来增加缺血性区域[7]，因此本研究探讨采取抗凝治疗结合扩张颅内动脉治疗来预防频发TIA进展为脑梗死。

低分子肝素(LMWH)对于凝血因子Ⅹa的拮抗作用强而持久，对其他凝血因子、血小板以及凝血酶干扰小，激活纤溶系统，同时保护血管内皮，强化血管内皮细胞的抗血栓作用，增加细胞抗聚集作用，稳定血栓和粥样斑块，对TIA的微栓子发病机制进行多层级干预[8]。氟桂利嗪是一种临床常用的钙通道阻滞剂，能使血管平滑肌松弛，扩张颅内动脉，降低血管阻力，增加缺血区域血流，使脑供血改善，特别值得关注优点是在局部缺血脑组织能避免“盗血”现象出现[9]。这两种药物联合应用已在临床上广泛用于缺血性脑血管病的治疗中，然而对于两种药物联用是否能预防频发性TIA进展成脑梗死，目前临床尚没有充足临床研究，因此本研究以此为出发点进行探讨。

本研究显示，联合用药的患者总有效率、显效率较单用低分子肝素的疗效明显升高，这提示LMWH和氟桂利嗪联合用药对频发性TIA有较好的临床疗效。进一步分析显示，研究组的血液流变学以及凝血系统指标显著降低，并且降低程度显著优于对照组，这提示LMWH和氟桂利嗪能相互协同，显著改善频发性TIA患者的血液流体性状及高凝状态。在随访3月期间内，研究组的TIA复发率和脑梗死发生率较对照组显著降低，这显示LMWH和氟桂利嗪联合用药的短期临床结局理想。同时两组患者的血细胞减少、皮疹、头痛、肝功能异常等诸各种不良反应率无统计学差异，这表明两种治疗方式安全性相似。但是本研究的病例样本数较少，随访时间也较短，因此研究结论还需要多中心、大样本、长时间的临床实验来证实。

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(收稿：2016-10-20)

The effects of low molecular weight heparin combined with flunarizine on the prevention of cerebral infarction to patients with the frequency transient ischemic attack

Zhang Lihong,Li Di,Kang Yongkun,et al.

Department of Neurology, Dalian Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University(Dalian 116033)

Objective: To evaluate the clinical effects of low molecular weight heparin (LMWH) combined with flunarizine on the prevention of cerebral infarction (CI) to patients with the frequency transient ischemic attack (TIA). Methods: A total of 132 patients with the frequency TIA were chosen and divided into two groups, control group (65 cases, application with LMWH) and research group (67 cases, application with LMWH combined with flunarizine), based on distinct chemotherapies. All patients were

the basic therapy of anti-platelet and lipid regulation. The course of two groups’ patients was two weeks. The indexes of hemorheology and coagulation system were detected and compared between two groups. Follow-up three months, the recurrence rate of TIA and the occurrence of CI were recorded and compared between two groups. The occurrences of all kinds of adverse reaction were compared between two groups. Results: Compared to control group, the rates of overall response (OR) and partial response (PR) were higher (P<0.05). The post-therapy indexes of whole blood viscosity (low cut), whole blood viscosity (high shear), plasma viscosity, PT, INR, fibrinogen in two groups were lower significantly than the pre-therapy (P<0.05)，but the above post-therapy indexes in research group were lower than those in control group (P<0.05). The recurrence rate of TIA and the occurrence of CI in research group were lower than those in control group (P<0.05). The occurrences of all kinds of adverse reaction were no different between two groups. Conclusion: The combination of LMWH and flunarizine can decrease the frequency of TIA and the occurrence of CI.

Schemic attack,transient/drug therapy Heparin,low-molecular-weight/therapeutic use Flunarizine/therapeutic use Brain infarction/prevention & control

脑缺血发作,短暂性/药物疗法 肝素,低分子量/治疗应用 氟桂利嗪/治疗应用 脑梗塞/预防与控制

R743.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.06.046