根除幽门螺杆菌对非酒精性脂肪性肝病的影响①

张鹏飞，全丰芝，杨艳

根除幽门螺杆菌对非酒精性脂肪性肝病的影响①

张鹏飞，全丰芝，杨艳

目的观察是否根除幽门螺杆菌(Hp)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)程度的影响。方法2015年12月至2016年4月，选取本院诊断为NAFLD并发Hp感染的患者219例，取119例(观察组)行抗Hp四联治疗，停药1个月后复查13C尿素呼气试验，余100例为对照组。两组经6个月的综合康复治疗后行腹部彩超观察NAFLD的程度。结果干预后，观察组Hp根除107例(90.68%)，出现肺部感染中止治疗1例。观察组107例Hp根除患者NAFLD程度低于对照组(χ2=8.397,P＜0.05)。结论根除Hp并结合综合康复可改善NAFLD程度。

非酒精性脂肪性肝病；幽门螺杆菌；运动训练；四联疗法

[本文著录格式]张鹏飞，全丰芝，杨艳.根除幽门螺杆菌对非酒精性脂肪性肝病的影响[J].中国康复理论与实践,2017,23(6): 725-727.

CITED AS:Zhang PF,Quan FZ,Yang Y.Effect of eradication of helicobacter pylori on non-alcoholic fatty liver disease[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(6):725-727.

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损因素，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为病理特征的代谢应激性肝损伤。随着生活水平的提高及生活方式的改变，NAFLD的发病率正逐年上高，目前已经成为我国第二大肝病[1]。由于发病隐匿，患者常无症状，不易察觉。但越来越多的证据表明[2]，NAFLD并非单纯的良性病变，包括非酒精性单纯脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)和非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及其相关肝硬化、肝癌，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病，最终进展为肝纤维化甚至肝癌。肝病和心血管疾病是其主要死因[3]，严重影响NAFLD患者生活质量和预期寿命，给患者带来严重的心理行为压力和巨额的医疗费用[4]。

幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)目前已确定是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌的主要致病因素[5]。近年来研究结果提示，Hp能改变肠道细菌的数量，影响其在肠道的定位生存，进而改变胃肠道正常菌群的比例；而肠道菌群失衡又能使脂代谢异常变化加重。Hp感染能引起脂质代谢紊乱，进而对动脉粥样硬化的发生进展产生不可忽视的影响。

NAFLD作为代谢综合征在肝脏的表现，Hp的感染与NAFLD的关系值得关注。目前，根除Hp感染并结合综合康复治疗是否有利于NAFLD患者的康复，进而减少代谢综合征、相关性恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化值得深入研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月至2016年4月在本院经腹部彩色多普勒超声及13C尿素呼气试验诊断为NAFLD并发Hp感染的患者219例，其中119例行根除Hp治疗，Hp成功根除者为观察组；余100例未治疗者作为对照组。

纳入标准：①年龄≥18岁；②符合NAFLD诊断标准；③13C尿素呼气试验DOB(delta over baseline)值≥4，为阳性。

排除标准：①饮酒史(每周乙醇摄入量：男＞140 g，女＞70 g)；②既往病毒性肝炎、药物性肝病、慢性血吸虫肝病病史，全胃肠外营养，肝豆状核变性，自身免疫性肝病等；③严重的心、肝、肾疾病史及巨大肝囊肿、肾囊肿；④皮质醇增多症、甲状腺功能异常、肝硬化、免疫风湿性疾病及心肾功能不全等。

所有纳入研究对象均签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会批准。

两组年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、血清总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL-C)、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平等一般资料无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

两组均主要从认知、饮食、运动三个方面进行基础康复干预指导。观察组行抗Hp四联治疗(雷贝拉唑10 mg+阿莫西林1.0 g+克拉霉素0.5 g+枸橼酸铋钾110 mg，每天2次，疗程2周)，停药1个月后复查13C尿素呼气试验。

通过问卷调查和电话、短信或微信等多种方式的沟通，对患者的饮食习惯、每天的能量及营养素摄入量，爱好、喜欢选择的运动方式、有哪些不良嗜好、对疾病保健预防知识的掌握程度进行详细评估，由营养师为其制定个性化的健康食谱。体疗师针对不同患者选择合适的运动方式和运动量。指导患者坚持记录自己饮食运动的情况，定期进行评估和调整。6个月后行腹部彩超了解脂肪肝情况。根据中国肝病学会指定的标准，分为轻度、中度和重度。

1.3 统计学分析

采用SPSS 16.0统计软件包统计数据，计数资料以率表示，采用χ2检验；计量资料用(xˉ±s)表示，组间比较采用成组t检验。显著性水平ɑ=0.05。

2 结果

107例Hp根除，1例受试者因出现肺部感染中止治疗，Hp感染根除率为90.68%。

将观察组中Hp根除的患者与对照组比较，两组干预前NAFLD程度无显著性差异(P＞0.05)；干预后观察组NAFLD程度低于对照组(P＜0.05)。见表2。3讨论

表2 两组康复干预前后NAFLD程度比较(n)

Pais等[6]报道，对肝脏穿刺确诊的NAFL患者，平均随访3.7年，再次肝脏穿刺检查确诊NASH占64%。Meta分析显示，38%的NASH患者肝纤维化进展，甚至发生肝硬化。30%～75%的隐源性肝硬化归因于NASH[7]。Li等[8]研究显示，NAFLD患者肝脏脂肪含量每增加1%，发生糖尿病前期及糖尿病的风险增加。糖尿病与NAFLD共患，促进向NASH、肝纤维化及进展期肝病发展，2型糖尿病是肝脏中重度肝纤维化的独立预测因素。NAFLD是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)独立危险因素，且与冠脉病变严重程度相关[9]。NAFLD为一种慢性进展性疾病，是一种可防可治的疾病。如何进行有效的康复治疗，减慢甚至逆转NAFLD的发生、发展迫在眉睫。

Hp是一种螺旋形革兰氏阴性杆菌，主要定植于胃黏膜上皮细胞。近年来研究表明，Hp感染与颈动脉粥样硬化[10]、冠心病[11-12]等有关。目前关于Hp感染与NAFLD关系的研究有限，且结果缺乏一致性。Polyzos等[13]研究表明，Hp只与NAFL有关，与NASH及相关的肝硬化无关。有学者认为Hp感染可能是NAFLD发病过程中的独立危险因素之一[14-15]。本研究证实根除Hp后NAFLD程度改善。

Hp感染引发NAFLD作用机制考虑与以下因素有关。①Hp经奥狄括约肌逆行进入肝脏，易着生于肝胆管上皮细胞[16]，以及Hp内毒素通过血液循环进入肝脏[14]，产生尿素酶分解尿素，在自身周围形成“氨云”，使血氨增加，造成肝细胞损伤[17]。同时Hp感染胃肠道后，小肠细菌过度繁殖(small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)及胃肠道通透性增加，使肠屏障遭到破坏，导致细菌易位，细菌毒素及成分进入肝脏，诱导炎症反应，加重肝脏损伤[18]。②Hp感染引起炎症反应，产生大量炎症因子，参与组织炎症损伤，引起肝细胞变性、坏死和纤维组织增生。③Hp感染促进胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)，IR可以降低肝脏线粒体β-氧化，抑制微粒体的脂质过氧化物酶，从而导致高脂蛋白血症和脂肪蓄积[19]。但Naja等[20]的研究结果与之相反，其表明两者之间无相关性。④Hp感染通过影响肠道内部分菌群，进一步导致血脂水平升高。

完整的NAFLD康复方案应包括评估、运动训练、饮食指导、宣传教育和社会心理支持等，涉及多个学科。国内外目前推荐的NAFLD一线治疗方案是改善饮食和生活方式，短期内一定程度的体质量下降有益于包括NAFLD在内的代谢综合征相关因素的控制[20]。我们采取多学科协作模式，在改善饮食及生活方式的基础上，加用根除Hp感染的综合康复治疗，研究结果显示，四联抗Hp感染治疗，Hp感染根除率为90.68%。经过6个月的综合康复治疗，NAFLD程度减轻。

NAFLD的发病机制目前还不太明确，“多重打击”学说被广泛接受。本研究多学科协作模式下的综合康复治疗可以成为NAFLD治疗的新选择。

[1]王素琴,黄缘.非酒精性脂肪肝病的研究进展[J].世界华人消化杂志,2014,22(23):3410-3415.

[2]Duan XY,Qiao L,Fan JG.Clinical features of nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2012,11(1):18-27.

[3]Bouziana SD,Tziomalos K.Inhibition of apoptosis in the management of nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastrointest Pharmacol Ther,2013,4(1):4-8.

[4]Bremer AA,Mietus-Snyder M,Lustig RH.Toward a unifying hypothesis of metabolic syndrome[J].Pediatrics,2012,129 (3):557-570.

[5]郭云霞,王郁杰,朱莹.幽门螺杆菌感染与胃癌的相关性探讨[J].中华医院感染学杂志,2014,24(7):1700-1704.

[6]Pais R,Charlotte F,Fedchuk L,et al.A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver[J].J Hepatol,2013,59(3):550-556.

[7]范建高,曾民德.脂肪性肝病[M].2版.北京:人民卫生出版社,2013:255.

[8]Li X,Xia M,Ma H,et al.Liver fat content,evaluated through semi-quantitative ultrasound measurement,is associated with impaired glucose profiles:a community-based study in Chinese[J].PLoS One,2013,8(7):e65210.

[9]章秋芳,王中英,徐建平.非酒精性脂肪性肝病与冠状动脉粥样硬化相关性及冠脉病变特点分析[J].中国中西医结合消化杂志,2016,24(2):112-115.

[10]卢晓旭,卢学锋,邱敬涛,等.Hp感染与超声检测颈动脉粥样硬化程度和MMP-9及内脂素的相关性研究[J].中华医院感染学杂志,2016,26(22):5141-5143.

[11]朱秀芳,黄茜,杨湛南,等.幽门螺杆菌感染与冠心病的关系[J].中国老年学杂志,2016,21(36):5273-5275.

[12]Vafaeimanesh J,Hejazi SF,Damanpak V,et al.Association of Helicobacter pylori infection with coronary artery disease:is Helicobacter pylori a risk factor?[J].Scientific World Journal, 2014,2014:516354.

[13]Polyzos SA,Kountouras J,Papatheodorou A,et al.Helicobacter pylori infection in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Metabolism,2013,62(1):121-126.

[14]Li M,Shen Z,Li YM.Potential role of Helicobacter pylori infection in nonalcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2013,19(41):7024-7031.

[15]Takuma Y.Helicobacter pylori infection and liver diseases[J]. Gan To Kagaku Ryoho,2011,38(3):362-364.

[16]Vcev A,Nakić D,Mrden A,et al.Helicobacter pylori infection and coronary artery disease[J].Coll Antropol,2007,31 (3):757-760.

[17]刘安楠,王蕾蕾,张晏,等.非酒精性脂肪性肝病与幽门螺杆菌感染的相关性[J].胃肠病和肝胆病杂志,2014,23(12): 1451-1456.

[18]Korponay-Szabó IR,Halttunen T,Szalai Z,et al.In vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by celiac autoantibodies[J].Gut,2004,53(5):641-648.

[19]Eshraghian A,Hashemi SA,Hamidian Jahromi A,et al.Helicobacter pylori infection as a risk factor for insulin resistance[J].Dig Dis Sci,2009,54(9):1966-1970.

[20]Naja F,Nasreddine L,Hwalla N,et al.Association of H.pylori infection with insulin resistance and metabolic syndrome among Lebanese adults[J].Helicobacter,2012,17(6):444-451.

[21]范建高.国内外非酒精性脂肪性肝病诊疗指南的异同[J].临床肝胆杂志,2012,28(7):493-495.

Effect of Eradication of Helicobacter Pylori on Non-alcoholic Fatty Liver Disease

ZHANG Peng-fei,QUAN Feng-zhi,YANG Yan
Qingdao Sanatorium of Shandong Province,Qingdao,Shandong 266071,China

ZHANG Peng-fei.E-mail:qdlyyzpf@126.com

Objective To observe the effect of eradication of helicobacter pylori(Hp)combined with comprehensive rehabilitation treatment on patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).Methods From December,2015 to April,2016,219 patients diagnosed as NAFLD with Hp infection were enrolled,in which 119 patients(observation group)were treated with anti Hp quadruple therapy.They were tested with13C urea breath test one month after drug withdrawal.The other 100 patients were as control group.The severity of NAFLD was observed with abdominal ultrasound after six months.Results After treatment,Hp was eradicated in 107 cases(90.68%)in the observation group,one dropped out for pulmonary infection.After six months,the severity of NAFLD improved better in the patients eradicated Hp in the observation group than in the control group(χ2=8.397,P＜0.05).Conclusion Eradication of Hp combined with comprehensive rehabilitation treatment can improve the severity of NAFLD.

non-alcoholic fatty liver disease;helicobacter pylori;exercise;quadruple therapy

R575.5

A

1006-9771(2017)06-0725-03

2017-01-16

2017-04-28)

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.06.022

山东省青岛疗养院，山东青岛市266071。作者简介：张鹏飞(1979-)，男，汉族，山东苍山县人，主治医师，主要研究方向：老年医学、康复医学。E-mail:qdlyyzpf@126.com。