氯化胆碱-氯化亚铜在水相中催化炔与叠氮的环加成反应

赵先亮，祝 巨，杨科芳

（1.浙江科技学院 生物化学与工程/轻工学院，浙江 杭州 310023；

2.杭州师范大学 有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，浙江 杭州 311121）

氯化胆碱-氯化亚铜在水相中催化炔与叠氮的环加成反应

赵先亮1，祝 巨1，杨科芳2

（1.浙江科技学院 生物化学与工程/轻工学院，浙江 杭州 310023；

2.杭州师范大学 有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，浙江 杭州 311121）

采用氯化胆碱（ChCl）与CuCl加热制备ChCl-CuCl离子液体，并将所制离子液体作为一类高效催化剂用于水相中炔与叠氮的环加成反应得到1，2，3-三唑。实验结果表明，与ChCl-CuCl离子液体催化剂相比，没有形成离子液体的CuCl/ChCl的活性较差；该反应具有宽广的底物实用性，可用于芳香和杂环炔烃，产物的收率为91%～95%；与带有吸电子基团的炔烃相比，带有给电子基团的炔烃具有更好的反应活性；在反应研究的基础上，提出了相应的反应机理；ChCl作为配体和相转移催化剂可以有效地稳定和提高Cu（Ⅰ）的催化活性。

Huisgen环加成；1，3偶极反应；三唑；离子液体；氯化胆碱；炔

炔与叠氮的Huisgen环加成反应是一类1，3偶极环加成反应，用于1，2，3-三唑的合成［1］。该反应被广泛用于药物、农药、染料、光稳定剂，影像材料及生物化学领域［2-3］。自2001年Sharpless提出点击化学的概念后，Cu催化该反应被广泛研究［4］。Cu催化该反应具有很高的区域选择性，主要得到1，4取代的产物［5-6］；但该类催化剂也存在一些问题，如热稳定性差以及炔自身发生耦合反应等问题［7-8］。因此，发展更为有效的催化剂成为研究热点。目前，Cu催化炔与叠氮的环加成反应主要是多组分反应体系，如原位还原Cu（Ⅱ）盐、Cu（0）氧化［9-11］，以及为了解决Cu盐的稳定性问题而加入氮膦配体等［12-13］。近年来，一系列Cu盐的异相催化剂被用于该反应［14-17］，这些催化剂虽然催化效率较高，但存在配体价格高、制备困难等缺点。

离子液体尤其是Lewis酸离子液体被广泛用于有机合成反应［18-19］。Lewis酸离子液体由季铵盐和Lewis酸制备得到，季铵盐可提高Lewis酸的催化活性［20-21］。氯化胆碱（ChCl）被用于合成价格便宜且对水稳定的离子液体（如ChCl-ZnCl2，ChCl-FeCl3，ChCl-SnCl2，ChCl-CuCl2等），这些Lewis酸离子液体可用于Diels-Alder，Fischer Indole反应等［22-24］。

本工作主要利用ChCl-CuCl离子液体作为高效的异相催化剂，催化水相中的炔与叠氮的Huisgen环加成反应。

1 实验部分

合成1，4-取代-1，2，3-三唑的典型步骤：将苄基叠氮（133.0 mg，1.0 mmol）、苯乙炔（102.0 mg，1.0 mmol）、（ChCl）1（CuCl）2放于试管中在室温条件下搅拌。反应进程通过TLC监测。反应结束后，用二氯甲烷（CH2Cl2）萃取2次（每次10.0 mL）。萃取液水洗后用无水MgSO4干燥。旋除溶剂后用柱层析分离（乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶10），得到白色固体1，4-取代-1，2，3-三唑（0.221 g，产率94%）。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）：化学位移δ = 7.69～7.77（m，3H，aromatic），7.27～7.39（m，8H，aromatic），5.56（s，2H，CH2）。

13C NMR（100.6 MHz，CDCl3）：δ = 134.5，133.8，129.2，129.1，128.9，128.1，126.9，54.3。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对反应的影响

将ChCl与CuCl按摩尔比为1∶1或1∶2混匀后加热到120 ℃，10 min后成黏稠的棕黄色液体，即为ChCl-CuCl离子液体。由于ChCl的稳定作用，因此避免了Cu（Ⅰ）被氧化。ChCl-CuCl的羟基吸收峰与ChCl的吸收峰相比略微向高频移动，说明ChCl和CuCl之间有明显的相互作用。

首先，研究了不同配比的催化剂的活性。选择环境友好的水作为溶剂，使反应体系更为绿色。苄基叠氮和苯乙炔作为模型反应被用于（ChCl）m（CuCl）n的活性验证，反应进程可通过肉眼观察到产物在水相中形成固体析出，苄基叠氮与苯乙炔反应制备1-苄基-4-苯基-1，2，3-三唑的反应见式（1）。

催化剂对苄基叠氮与苯乙炔反应的影响结果见表1。

表1 催化剂对苄基叠氮与苯乙炔反应的影响Table 1 Effects of catalysts on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

从表1可以看出，催化剂摩尔分数为5%时，（ChCl）1（CuCl）2的活性明显高于（ChCl）1（CuCl）1。若将CuCl/ChCl（CuCl/ChCl：直接混合，未加热形成离子液体）作为催化剂，即使延长反应时间到12.00 h，产物的产率也仅为20%，没有得到苯乙炔的偶联反应产物。从表1还可以看出，（ChCl）1（CuCl）2摩尔分数为5%时，反应时间为15 min时，产物产率可达94%；（ChCl）1（CuCl）2摩尔分数为1%时，即使反应12.00 h，产物产率也仅为72%，催化剂摩尔分数增加到10%，产物产率也没有提高。

2.2 剂对反应的影响

室温条件下，以摩尔分数为5%的（ChCl）1·（CuCl）2为催化剂，溶剂对苄基叠氮与苯乙炔反应的影响见表2。

表2 溶剂对苄基叠氮与苯乙炔反应的影响Table 2 Effect of solvents on the reaction of benzylazide with phenyacetylene

图1 叠氮与炔反应的底物适应性Fig.1 Substrate scope of the reaction with various azides and alkynes. Reaction conditions：azide 1 mmol，alkynes 1 mmol，(ChCl)1(CuCl)2mole fraction 5%，H2O 1 mL，room temperature. a) (ChCl)1(CuCl)2as catalyst；b) (ChCl)1(CuI)2as catalyst.

从表2可以看出，在大部分有机溶剂中反应活性很低，如三氯甲烷（CHCl3）、四氢呋喃（THF）、乙腈（CH3CN）、甲苯和CH2Cl2；在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，反应顺利进行，产物产率为89%，但需要反应3.00 h；而以水作为溶剂优于其他有机溶剂，反应15 min，产物产率达94%。

2.3 环加成反应底物扩展

在优化的实验条件基础上，以摩尔分数为5%的（ChCl）1（CuCl）2为催化剂，水为溶剂，室温条件下，多种炔烃与叠氮在水相中的反应见式（2）。

多种炔烃与叠氮在水相中反应的底物适应性（即反应物的适用范围）见图1。

从图1可以看出，苯乙炔和给电子芳香炔烃都得到很好的反应结果，但缺电子芳香炔在同样的反应条件下反应1.00 h，也没有得到相应的1，2，3-三唑产物，反应时间达15.00 h才能得到较好的产率。经实验，当反应温度提高到50℃时，反应速率没有明显的加快。催化剂在给电子芳香炔和吸电子芳香炔中显示出明显选择性。当使用摩尔分数为5%的（ChCl）1（CuI）2催化吸电子芳香炔反应，反应3.00 h后可以得到产率为93%的产物3d。杂环炔烃（如2-噻吩乙炔）在40 min内可得到92%的产物。相比于给电子芳香炔，脂肪炔反应时间更长，但反应也在2.00 h内完成。

将反应后分离得到的催化剂再次用来催化苯乙炔与苄基叠氮反应，24.00 h后只得到23%的环加成产物，说明CuCl和ChCl之间的相互作用被破坏，降低了催化剂的活性。

根据实验结果，本课题组认为，亲核加成是反应速率的决定步骤。（ChCl）1（CuCl）2作为催化剂催化该反应的机理见图2。从图2可以看出，（ChCl）1（CuCl）2（Ⅰ）首先与炔反应形成Cu-炔中间体（Ⅱ），这一过程伴随着炔氢的缓慢脱除。Cu-炔中间体（Ⅱ）与苄基叠氮作用形成新的中间体（Ⅲ）。叠氮进一步环化、消除得到三唑产物，反应过程中ChCl起到稳定和分散Cu（Ⅰ）的作用。在形成三唑产物的同时，消除产生的CuCl再一次与ChCl形成ChCl-CuCl离子液体。然而，ChCl正离子只是部分形成ChCl-CuCl用于再次催化该反应。ChCl-CuCl形成不完全，使催化剂活性下降，说明催化剂的重复利用性有待提高。

图2 (ChCl)1(CuCl)2催化合成1，2，3-三唑反应机理Fig.2 Reaction mechanism for the synthesis of 1，2，3-triazole in presence of (ChCl)1(CuCl)2as catalyst.Ⅳ-Ⅴ：reaction intermediate.

3 结论

1）（ChCl）1（CuCl）2作为一种新型有效的催化剂，可用于水相中的炔与苄基叠氮的环加成反应。

2）（ChCl）1（CuCl）2中的ChCl提高了CuCl的催化活性。除了缺电子芳香炔烃的反应速率较慢，其他反应都能较快地完成，而且催化剂展现出优异的选择性。

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（编辑 王 萍）

Choline chloride-(CuCl)2as an effective，highly selective catalyst for azide-alkyne cycloaddition in water

Zhao Xianliang1，Zhu Ju1，Yang Kefang2
（1.School of Biological and Chemical Engineering/School of Light Industry，Zhejiang University of Science and Technology，Hangzhou Zhejiang 310023，China；2. Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education，Hangzhou Normal University，Hangzhou Zhejiang 311121，China）

Choline chloride(ChCl)-(CuCl)2has been employed as an effective，highly selective catalyst in an alkyne-azide cycloaddition reaction in water to afford substituted 1，2，3-triazoles. This method is applicable to a wide range of alkynes，including aromatic and heterocyclic substrates. Choline chloride，as an effective ligand and a quaternary ammonium salt，showed an efficient stabilizing and promoting effect on the Cu(I) catalytic species during the reaction.

Huisgen cycloaddition；1，3-dipolar reaction；triazole；ionic liquid；choline chloride；alkyne

1000-8144（2017）06-0767-05

TQ 252.6

A

10.3969/j.issn.1000-8144.2017.06.019

2016-11-25；［修改稿日期］2016-04-27。

赵先亮（1978—），男，山东省宁阳县人，博士，电邮 xlzhao@iccas.ac.cn。联系人：杨科芳，电邮 kfyang@hznu.edu.cn。

国家自然科学基金项目（21302168）；浙江省分析测试公益项目（2014C37063）。