乳腺癌患者血亲亲属对遗传咨询和基因检测意愿的调查

成小林 李正东 孙晓寅 梅章懿 庄志刚

(同济大学附属第一妇婴保健院乳腺外科 上海 200040)

乳腺癌患者血亲亲属对遗传咨询和基因检测意愿的调查

成小林 李正东 孙晓寅 梅章懿 庄志刚△

(同济大学附属第一妇婴保健院乳腺外科 上海 200040)

目的 分析乳腺癌患者血亲亲属对遗传咨询和基因检测的了解和接受意愿。方法 992例乳腺癌患者的血亲亲属配合完成调查表,根据年龄、家庭收入、学历及肿瘤家族病史对数据进行建表分类及统计分析。结果 参与完成调查的乳腺癌血亲亲属大多数对遗传咨询和基因检测不了解,但经简单宣教,大多数受调者愿意接受遗传咨询并参与风险评估、筛查。79.8%的受调者愿意接受基因检测,62.3%的受调者愿意进一步参与基因检测相关流程。大多数受调者能接受价格便宜的基因初筛,仅37.9%的受调者能接受价格较高的基因检测。假设基因检测阳性,大多数受调者愿意通过密切随访筛查进行预防,31.3%的受调者愿意选择预防性手术或药物。尽管告知检测结果保密,仍有32.9%的受调者担心不利影响。结论 大多数乳腺癌患者的血亲亲属不了解但有明显意愿接受遗传咨询和基因检测,对乳腺癌遗传特点的误解、费用和受歧视的担忧是受调者接受遗传咨询、基因检测和相关预防筛查的主要障碍。

乳腺癌; 血亲亲属; 遗传咨询; 基因检测;BRCA1/2基因

所有肿瘤的发生发展均因一定程度的基因突变所致[1]。家族性乳腺癌包括非遗传性乳腺癌和遗传性乳腺癌。非遗传乳腺癌的因素包括家族共同的环境、饮食习惯、生活压力、性格特征和情绪状态等[2-3]。遗传性乳腺癌为家族遗传基因突变所致,约占乳腺癌患者的10%[2-3],主要因BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1等基因突变所致。BRCA1或BRCA2基因突变携带者患乳腺癌的风险为41%～90%,且对侧乳腺患病风险增加[4-5],患卵巢癌的风险为8%～62%[4-7]。因此,筛选出乳腺癌血亲亲属中有遗传基因突变的个体非常重要。

欧美发达国家和地区常对遗传高风险者常规行遗传咨询和基因检测,从而实施有针对性的预防、筛查及个体化治疗,并制定乳腺癌和卵巢癌的遗传评估NCCN指南[8-9]。目前国内肿瘤遗传基因的检测尚处于科研阶段,检测前的遗传咨询开展甚少。同济大学附属第一妇婴保健院兼有肿瘤治疗和预防的双重责任,临床上拟开展乳腺癌的遗传咨询和基因检测等相关工作,本研究统计分析乳腺癌血亲亲属对遗传咨询和基因检测的了解程度和接受意愿,并讨论开展相关工作可能存在的障碍。

资 料 和 方 法

研究对象 受访者为乳腺癌患者三代及以内的女性血亲亲属,这些乳腺癌患者均为2004年3月至2011年12月在我院乳腺科诊疗并在门诊随访复查的患者。2012年8月至2014年1月完成调查表的发放和回收,共计489名乳腺癌患者参与调查,最后307人配合带回992份血亲亲属的调查表。

研究方法 在填写调查表前向受访者提供简单的科普信息页,包括:(1)遗传性乳腺癌:乳腺癌约10%存在家族遗传,主要因BRCA1/2基因突变导致。遗传性乳腺癌具有发病年龄早、双侧发病、伴发卵巢癌等特点。确诊有BRCA1/2基因突变的女性有41%～90%的可能罹患乳腺癌,8%～62%的可能罹患卵巢癌[4-6]。BRCA1/2基因的突变为常染色体显性遗传,其子代50%有遗传突变。(2)遗传咨询:遗传咨询是一个通过诊断、评估而获得预防、干预、筛查、治疗等建议的过程,包括如下程序:采集个人及家族病史信息、风险评估、心理评估及疏导、基因检测、解释评估及检测结果、提供预防、筛查及治疗建议等。(3)遗传检测:基因检测是指通过分子生物学手段破译人体携带的基因密码,从而预测个体将来患某种疾病的概率。受检者的血液或组织细胞经提取和扩增基因信息后,通过相关技术对其中的DNA等基因信息作检测,分析疾病易感基因的情况并预测患病的风险。(4)肿瘤家族史:定义为同系家族中(父系或母系)三代血亲内有大于等于2个乳腺癌患者,或者家族中有大于等于1个乳腺癌患者和大于等于1个其他恶性肿瘤患者。

调查表为自行设计,由以下11个问题组成:(1)在此之前您是否听说过遗传咨询？(2)您是否愿意接受遗传咨询？(3)您是否愿意参与遗传风险分级评估并定期随访筛查？(4)在此之前您是否听说过BRCA1/2基因检测？(5)您是否愿意接受基因检测？(6)您是否愿意进一步了解BRCA1/2基因检测的相关问题？(7)您能够接受价格相对便宜的BRCA1/2基因检测初筛选吗(有一定的误差漏诊率,价格1 000元以内)？(8)您能够接受价格较高的BRCA1/2基因检测吗(全基因测序,价格在10 000元左右)？(9)如果基因检测阳性,您愿意接受密切随访筛查吗？(10)如果基因检测阳性,您愿意接受预防性药物或手术吗？(11)在承诺对基因检测结果保密的前提下,您是否担心检测结果会带来不利影响(回答“是”的根据意愿建议写原因)？

调查表主要分发给门诊随访患者的血亲亲属,等候就诊时向患者分发表单,下次复诊时自愿上交表单。曾经接受过遗传基因检测、18岁以下、无正常读写能力以及无正常智力行为能力的个体不入组填表。调查表以假设性的形式提问。

统计学方法 将受访者根据不同年龄、家庭收入、学历、肿瘤病史建表分类。描述性统计数据结果以“是”或“否”记录。对于每个问题,每个分类的3组数据之间比较使用χ2检验,不符合χ2检验条件(如频数过小)的使用Fisher’s精确检验;每个分类的2组数据之间采用Fisher’s精确检验。组间统计差异基于每个问题“是”的比例,采用95%CI表示。数据分析采用R语言软件3.1.2版。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

人口学信息 受访者按年龄、家庭收入(参照有关经济数据)、学历和肿瘤病史分类参见表1。

表1 受访者的人口学信息和肿瘤家族史

aRefers specifically to the same family (paternal or maternal) three generations of blood relative to any of the following two conditions:(1) greater than or equal to 2 cases of breast cancer;(2) greater than or equal to 1 case of breast cancer and greater than or equal to 1 case of other malignancies.

对遗传咨询的了解和意愿 5.5%的受访者曾听说过乳腺癌遗传咨询,无肿瘤家族史的受访者只有2.1%知道遗传咨询(表2),而有肿瘤家族史的受访者有28.7%知道遗传咨询,对遗传咨询的了解与肿瘤家族史显著相关(P<0.01)。经过简单的书面信息介绍,大多数受访者愿意接受遗传咨询并愿意参与遗传风险分级评估和随访筛查,90.9%的受访者愿意接受遗传咨询,82.2%的受访者愿意参与遗传风险分级评估并定期随访筛查,其中大于70岁的老年人、初中及以下学历群体和无家族史的受访者接受意愿较低,差异有统计学意义(P<0.01)。

对BRCA基因检测的了解和意愿 19.1%的受访者事曾听说过BRCA1/2基因检测,与年龄、家庭收入、学历和肿瘤家族史相关,年龄越小,了解基因检测的人数越多(趋势检验,P<0.05),低收入群体(P<0.05)和无肿瘤家族史(P<0.01)的受访者对基因检测知晓率明显较少,本科及以上的受访者对基因检测知晓率明显较多(P<0.01)。当被问及是否愿意接受基因检测时,79.8%的受访者愿意接受,与年龄、家庭收入、学历和肿瘤家族史相关,越年轻的群体越愿意接受基因检测(趋势检验,P<0.01),低收入、低学历、无肿瘤家族史的群体接受基因检测的意愿较低(P<0.01)。当被问及是否愿意进一步了解BRCA1/2基因检测的相关问题,只有62.3%的受访者愿意,与年龄(趋势检验,P<0.01)、家庭收入(趋势检验,P<0.05)、学历(P<0.05)和肿瘤家族史(趋势检验,P<0.01)明显相关,年龄越小、收入越高、学历越高的群体越愿意进一步了解,有肿瘤家族史的群体也更愿意进一步了解(表3)。

基因检测的费用 对于价格便宜的基因检测初筛(1 000元以内),88.9%的受访者愿意接受,中高收入(P<0.01)和有肿瘤家族史(P<0.05)的群体更愿意接受基因检测。对于价格高昂的全基因测序(约10 000元),只有37.9%的受访者愿意接受,年龄越小、学历越高的群体越愿意接受(趋势检验,P<0.05),中高收入和有肿瘤家族史的受访者也更愿意接受(P<0.01)(表3)。

预防意愿和顾虑 假设基因检测阳性,97.8%的受访者愿意接受密切随访筛查,意愿与年龄、收入、学历和肿瘤家族史无明显相关。假设基因检测阳性,31.3%的受访者愿意选择预防性手术或药物,与年龄、学历和肿瘤家族史相关,其中大于35岁(P<0.01)、初中以下学历(P<0.05)和有肿瘤家族史(P<0.01)的群体更愿意采取预防性药物或手术来降低患病风险。在告知医疗机构会对检测结果保密的前提下,仍有32.9%的受访者担心结果可能会对自己造成不利影响,这一比例与年龄、收入和肿瘤家族史相关。年龄越小的人群表示担忧的比例越高(趋势检验,P<0.01),低收入和有肿瘤家族史的群体也更担忧(P<0.01)(表4)。

表2 受访者对遗传咨询的了解和意愿

Q1:Have you heard of genetic counseling?Q2:Are you willing to accept genetic counseling?Q3:Are you willing to participate in genetic risk assessment and follow-up screening regularly?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

表3 受访者对BRCA基因检测的了解、意愿和对基因检测费用的接受情况

Q4:Have you ever heard of theBRCA1/2 gene test?Q5:Are you willing to accept genetic testing? Q6:Would you like to know more aboutBRCA1/2 genetic testing?Q7:Are you willing to accept alow cost screening ofBRCA1/2 genes (existence of a certain error rate of missed diagnosis,CNY 1000)?Q8:Are you willing to accept a higher cost ofBRCA1/2 gene detection (whole gene sequencing,CNY10000)?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

表4 受访者的预防意愿和担忧

Q9:Are you willing to undergo close-up screening if your genetic test is positive? Q10:Are you willing to take prophylactic drugs or surgery if your genetic test is positive? Q11:Are you concerned about the adverse effects of your genetic testing results in the commitment to the confidentiality of the results (if you answer "yes",please write down the reasons)?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

讨 论

目前国内在乳腺癌高危人群的预防理念方面尚无广泛的科普宣教,早诊早治的筛查体系尚未建立,高危人群大多不了解乳腺癌疾病遗传的基本特性。遗传性乳腺癌主要由于BRCA1/2基因突变所致[10-11]。Li-Fraumeni综合征、Cowden综合征和遗传性弥漫性胃癌综合征也会增加乳腺癌的易感风险,主要由于TP53、PTEN和CDH1等基因突变所致。这些遗传性综合征大大增加了乳腺癌的患病风险,并有50%的可能性遗传给后代。这些综合征伴发的乳腺癌往往都是年轻早发或双侧发病,常合并其他肿瘤。患单侧乳腺癌的BRCA1突变携带者,70岁前患对侧乳癌的风险为83%,而BRCA2突变携带者,患对侧患乳癌风险为62%[6]。所以对乳腺癌高危人群开展有针对性的早期预防、筛查并争取早诊、早治具有积极的社会意义。

多数潜在高危人群(乳腺癌患者血亲亲属)不了解遗传咨询,被简单宣教后,多数受访者愿意接受遗传咨询并愿意参与遗传风险分级评估、随访筛查。临床调查中发现,一些老年人认为家族中年轻成员患癌,而自己没有患癌,则说明家族中不存在癌基因突变。实际情况是基因突变携带者何时发病、最终是否发病由多种因素综合决定,有的年轻就发病,有的可能终生不发病[2-3,12]。据国外文献报道,家族中有年轻成员发病早于年长者的现象,而且年轻乳腺癌患者往往提示家族遗传可能性更大[13]。另外,一些文化程度低的老年人有意回避遗传的话题,担心受歧视或被抱怨。对于这一人群应充分告知,遗传咨询可指导近期治疗,并对其他家人的防治有帮助。

家族中有乳腺癌患病个体的血亲亲属对基因检测有一定的自我了解和关注。年轻、受教育程度高和有肿瘤家族史的群体对基因检测有更多的了解。多数乳腺癌患者血亲亲属愿意接受基因检测,但是真正愿意进一步进入流程的明显减少。推测临床中如果开展基因检测,最后接受检测的人数可能会低于调查意愿的人数。我们分析认为,对基因检测益处的理解能力和对性价比的认同感决定是否能够最终接受基因检测,所以需要医务人员用简单易懂的语言阐述相关科普内容。另外,无肿瘤家族史的个体认为自己基因突变风险小,不需要接受检测。这说明需要和患者强调基因遗传的特性,除了家族中肿瘤发病的病例数,还有些肿瘤生物学特性也提示遗传可能大,需要参照相关标准决定是否需要基因检测。

费用成本和对基因检测的理解能力可能是大多数人选择基因检测的障碍,而有肿瘤家族史的群体更迫切希望了解清楚自己的遗传状况。在Susswein等[14]的研究中,即使基因检测免费,美籍非裔乳腺癌患者接受基因检测的人数比例仍然较低,可能与内疚感和知识匮乏有关。由此提醒我们工作中即使面对受调查者的亲属,也需要充分保护患者的个人隐私。

如果基因检测结果是阳性,大部分受访者愿意通过密切随访筛查进行预防,有肿瘤家族史的群体更愿意接受随访筛查。这提醒我们,针对基因检查阳性个体需要强调:基因检查结果阳性本身决定了患病风险高,与有无肿瘤家族史关系不大,需要采取密切随访筛查或其他防治手段。选择性激素受体调节器(如他莫西芬、雷洛昔芬)可以降低绝经期妇女的乳腺癌发病率[15-16],长期口服避孕药可以显著降低BRCA1/2突变携带者的卵巢癌风险[17],关于口服避孕药是否明显增加BRCA1/2突变携带者的乳腺癌患病风险目前尚有争议[18-19]。BRCA1/2基因突变的女性携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险明显增加[20],虽然患卵巢癌的风险低于患乳腺癌的风险,但是卵巢癌早期诊断手段局限,预后差,所以在完成生育任务后,行预防性输卵管卵巢切除术可以大大降低患病风险。一项包括10个临床试验的Meta分析显示:BRCA1/2基因突变携带者行预防性输卵管卵巢切除术可以降低输卵管癌或卵巢癌风险约80%[21],降低乳腺癌风险约50%[21-22]。医务工作者需要合理引导个体化预防,部分受教育程度较低的群体容易选择过度预防的方式。预防性乳房切除的潜在社会心理学影响是巨大的,这些影响尚未得到充分研究[23]。

年轻、低收入和有肿瘤家族史的群体担忧明显,这可能和这些群体的就业和生活选择压力较大有关。说明担心受歧视也是开展遗传咨询和检测的障碍,切实的信息安全诊疗流程是开展遗传咨询和检测工作的关键保障。

本研究的局限是可能存在选择性偏倚。患者在门诊等候就诊时,被简单地要求邀请其血亲亲属参与完成这项调查,在愿意和不愿意配合完成调查的人群中,调查结果会存在固有的差异。此外我院为妇产科医院,不收治男性患者,调查对象均为女性,有一定局限性。调查结果只能说明完成调查的受访者情况,不代表整个乳腺癌血亲亲属群体的情况,因为部分患者会拒绝邀请亲属,也有部分亲属会拒绝完成调查表。匿名调查还可能漏掉部分受访者的信息,调查并未将一级亲属和二级亲属分类统计分析,如果调查结合个体的具体信息,结果可能更加有意义。

乳腺癌患者的血亲亲属多数有明显意愿接受遗传咨询和基因检测。对乳腺癌遗传特点的误解、费用和受歧视的担忧是受访者接受遗传咨询、基因检测和相关筛查预防的障碍。需要个体化的科普宣教、干预,建立高危人群的随访筛查制度,争取完善乳腺癌三级预防体系。

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Survey on the knowledge and willingness of genetic counseling and testing in blood relatives of breast cancer patients

CHENG Xiao-lin, LI Zheng-dong, SUN Xiao-yin, MEI Zhang-yi, ZHUANG Zhi-gang△

(DepartmentofBreastSurgery,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To investigate the knowledge and willingness of genetic counseling and testing in blood relatives of breast cancer patients. Methods A total of 922 blood relatives of breast cancer patients finished our questionnaire.Data were devided into different groups according to age,family history of tumor for statistical analysis. Results Most of the respondents were unaware of genetic counseling and genetic testing.However,after a brief introduction,major of them were willing to accept genetic counseling,breast cancer risk evaluation and screening.Specifically,79.8% of them were willing to accept genetic counseling,and 62.3% were willing to accept genetic testing.Most of the respondents would accept inexpensive early genetic screening.For the genetic testing with higher prices,only 37.9% of them would accept it.Supposing a positive genetic testing result,most of them were willing to perform prevention through close follow-upscreening,31.3% of them would choose prophylactic surgery or drugs.Despite being told the confidentiality of the test results,32.9% of them worried about the adverse effects of genetic test. Conclusions Most of the blood relatives of breast

cancer patients were unaware of counseling and genetic testing,but had apparent willingness to accept them.Misunderstanding of genetic characteristics,costs and concerning about discrimination are obstacles for the respondents to accept genetic counseling,genetic testing and related screening prevention.

breast cancer; blood relatives; genetic counseling; genetic testing;BRCA1/2 gene

R737.9,R730.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.010

2016-06-27);编辑:段佳)

上海市卫生局青年科研项目(20134Y094);上海市科委西医引导类项目(15411964800)

△Corresponding author E-mail:zhuang_zg@163.com

*This work was supported by the Youth Scientific Research Project of Shanghai Health Bureau (20134Y094),the Guide Project of Western Medicine from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411964800).