INTERGROWTH-21st标准评价胎儿宫内生长受限的临床价值

朱 晨 任芸芸△ 吴江南

(1复旦大学附属妇产科医院超声科,2流行病学教研室 上海 200011)

INTERGROWTH-21st标准评价胎儿宫内生长受限的临床价值

朱 晨1任芸芸1△吴江南2

(1复旦大学附属妇产科医院超声科,2流行病学教研室 上海 200011)

目的 探讨INTERGROWTH-21st标准评价胎儿宫内生长受限的应用价值。方法 本研究为前瞻性队列研究。收集2015年3月至2016年3月在复旦大学附属妇产科医院建卡,进行常规产前检查并入院分娩的单胎妊娠孕妇。所有入选病例孕28周之后入组,每4周做一次产前超声生长测量,直至分娩前。胎儿生长径线以INTERGROWTH-21st标准计算Z-score值。分娩后随访新生儿体重等相关信息。应用Logistic回归方程建立预测公式。最后将新公式与Hadlock法预测IUGR的准确性进行对比。结果 共收集符合入组条件的孕妇834例。排除失访143例后,得到对照组565例和IUGR组126例。新预测公式的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、假阳性率、假阴性率分别为:88.9%、85.4%、57.7%、97.2%、14.6%、11.1%。Hadlock法预测的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、假阳性率、假阴性率分别为:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%、17.3%、18.3%。结论 以INTERGROWTH-21st标准计算Z-score建立新公式预测胎儿宫内生长受限的方法,与传统的Hadlock预测法相比,改善了产前诊断的敏感性和特异度,减少了假阳性和假阴性的病例,全面提高了超声预测胎儿宫内生长受限的准确性。

INTERGROWTH-21st; Z-score; 胎儿宫内生长受限; 超声生长测量; 晚孕期

胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)是产科常见的并发症,也是造成围产期不良结局的主要原因[1]。但是目前还缺乏能够准确预测胎儿生长受限的生物指标[2]。由于胎儿宫内的生长发育情况较新生儿不易监控,故亟需制定胎儿宫内生长受限的预测标准。超声检查是产前监护的重要手段,且由于它的无创性,备受产科医生和孕妇的青睐。近年来IUGR已成为国际妇产科研究的热点问题,2013年英国皇家妇产科医师学院[3]和美国妇产科医师学会[1]都发布了关于诊断IUGR的临床指南。而国内有关预测IUGR的前瞻性研究较少见。

目前国内采用Hadlock标准[4]预测胎儿体重进而推断IUGR的方法已有30多年历史,临床工作中发现它越来越难以满足21世纪胎儿的体重变化。因此,本文采用前瞻性队列研究设计,以INTERGROWTH-21st[5]标准建立预测IUGR的新公式。通过比较Hadlock法和新公式的预测价值,探讨两种标准筛选本地区胎儿IUGR的适用性。

资 料 和 方 法

研究对象 选取2015年3月至2016年3月在复旦大学附属妇产科医院建卡,并进行常规产前检查及入院分娩的单胎妊娠孕妇。入选对象有明确的末次月经或者能够通过早孕期超声检查(头臀长度)确定孕周,排除中孕期大畸形筛查胎儿结构畸形、染色体异常或遗传综合征,经知情同意后,孕28周之后入组。

资料收集与随访 入选对象每4周做一次产前超声生长测量,直至分娩前。采用产前最后一次(出生前2周内)超声生长测量值预测胎儿体重。入选对象由经验丰富的妇产超声医生根据国际妇产超声协会ISUOG的指南[6],应用GE公司Voluson-E6、Voluson-E8和ALOKA公司α7超声诊断仪进行常规二维超声的胎儿生长参数测量(图1):包括双顶径(biparietal diameter,BPD)、头围(head circumference,HC)、腹围(abdominal circumference,AC)和股骨长度(femur length,FL)。预测胎儿体重(estimated fetal weight,EFW),采用超声诊断仪内置 Hadlock软件估测胎儿体重及其百分位数,或者离线分析采用GE公司4D View 软件(4D View,Versions 10.0,GE,healthcare)进行估测。随访至分娩后,收集新生儿出生体重等相关信息。

研究分组 IUGR标准定义为分娩结局中新生儿出生体重(birth weight,BW) 低于同胎龄应有体重的第十百分位数[7]。以此为标准,研究分为两组:IUGR组(BW <10th%)和对照组(BW≥10th%)。新生儿体重百分位数标准采用中国新生儿统计数据(2011—2014年)[8]。Hadlock预测法采用出生前最后一次(出生前2周内)超声测量的生长径线估测EFW,小于10th%预测为IUGR,其余预测为非IUGR。新公式预测法,按照INTERGROWTH-21st标准公式[5]计算相应孕周的胎儿生长径线(BPD、HC、AC、FL)的Z-score值,以出生前最后一次(出生前2周内)的生长径线Z-score值建立新的预测模型,小于临界值的预测为IUGR,其余预测为非IUGR。

A:Biparietal diameter and head circumference;B:Abdominal circumference; C:Femur length.

图1 胎儿超声生长径线测量标准切面

Fig 1 The standard sections of fetal biometry measurement of ultrasound

结 果

一般情况 2015年3月至2016年3月共收集符合入组条件的孕妇834例,共失访143例(图2)。IUGR组126例,孕妇平均年龄(30.2±4.6)岁,平均分娩孕周(36.9±2.8)周,平均出生体重(2 185.0±512.5)g。新生儿出生后12h内进入新生儿重症监护病房(neonatalintensivecareunit,NICU) 5例,死亡1例;对照组565例,孕妇平均年龄(31.6±4.9)岁,平均分娩孕周(39.4±1.3)周,平均出生体重(3 407.6±319.6)g,新生儿出生后12h内进入NICU的2例,无死亡病例。

Hadlock法的预测结果 应用Hadlock法(出生前2周内)评估胎儿778例,失访87例。其中EFW<10th%的220例,排除失访19例,得到分娩后IUGR103例和对照98例;EFW≥10th%的558例,排除失访68例,得到分娩后IUGR23例和对照467例。Hadlock估测法的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、假阳性率、假阴性率分别为:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%、17.3%、18.3%。

IUGR预测公式的建立IUGR组的4个生长径线(BPD、HC、AC、FL)的Z-score平均值均小于对照组,差异有统计学意义(表1)。故设定用产前最后一次测量(出生前2周内)的BPD(Z-score)、HC(Z-score)、AC(Z-score)、FL(Z-score) 4个参数建立Logistic回归方程(表2):P=EXP(-3.483-1.386×BPD(Z-score)+0.511×HC(Z-score-1.781×AC(Z-score)-1.057×FL(Z-score)。Hindex=P/(P+1),以Hindex≥0.219为临界值预测为IUGR,反之预测为非IUGR。新公式法评估胎儿778例,失访87例。其中H≥0.219的213例,排除失访19例,得到分娩后IUGR112例和对照82例;H<0.219的565例,排除失访68例,得到分娩后IUGR14例和对照483例;INTERGROWTH-21st预测法的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、假阳性率、假阴性率分别为:88.9%、85.4%、57.7%、97.2%、14.6%、11.1%。

表1 IUGR组与对照组的生长径线Z-score均值对比(出生前最后一次测量)

BPD:Biparietal diameter;HC:Head circumference;AC:Abdominal circumference;FL:Femur length;SD:Standard deviation.

EFW:Estimation of fetal weight;BW:Birth weight;H: H index.

图2 入选对象的检查流程及研究分组图

BPD:Biparietal diameter;HC:Head circumference;AC:Abdominal circumference;FL:Femur length;95% CI:95% Confidence interval;VIF:Variance inflation factor

评价两种方法预测IUGR的价值 INTERGROWTH-21st预测法所得ROC曲线下面积为0.948 (95%CI 0.930～0.966),Hadlock估测法为0.910 (95%CI 0.885～0.936)(图3)。与Hadlock估测法相比,INTERGROWTH-21st预测法诊断IUGR的准确性有所提高。

图3 Hadlock和INTERGROWTH-21st标准预测IUGR的ROC曲线

Fig 3 Receiver-operator-characteristic curves for the prediction of IUGR by INTERGROWTH-21stand Hadlock

讨 论

胎儿宫内生长受限(intrauterine growth restriction,IUGR)的发生率约为10%[9],发生率的高低与所采用的诊断标准和经济社会状况有关。IUGR被认为是围产儿死亡的主要原因,国外文献[10]报道IUGR胎儿的死亡率为1.5%,约为正常胎儿的2倍。IUGR会增加胎儿宫内缺氧和新生儿并发症的风险[11],还可能影响患儿成年后的神经发育和增加代谢综合征的风险[12]。早期发现和及时制定管理方案可以降低死胎和其他围产期并发症的发生,也可以减少对低风险胎儿不必要的监测。IUGR是无法达到其应有生长潜力的小于胎龄儿。因此要诊断IUGR,首先需筛选出小于胎龄儿。超声检查是监测胎儿宫内生长发育的重要手段,可以通过测量胎儿的生长径线来预测胎儿体重,判断是否为小于胎龄儿。

目前国内最常用的方法是超声测量胎儿生长径线,根据Hadlock标准[4]计算出相应孕周的胎儿体重(estimated fetal weight,EFW),诊断其是否低于同胎龄儿的第十百分位数来预测IUGR。分娩前 2 周内进行 EFW 比在妊娠更早期进行的EFW 预测性更好。社会经济状况和营养状态对于小于胎龄儿的发生有一定影响[13],国外文献[14]报道的Hadlock法已不适于评价21世纪胎儿的生长发育情况。因此,我们需要讨论新的INTERGROWTH-21st标准是否更适合预测现今的胎儿宫内生长受限。

国外文献[14]报道Hadlock法预测IUGR的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为 90%、85%、80%、90%。本研究中,用Hadlock法预测IUGR的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为:81.7%、82.7%、51.2%、95.3%。本研究的敏感性、特异性和阳性预测值均不及国外研究,分析原因有以下两点:第一,Hadlock标准是1985年基于美国胎儿数据库建立的,地域不同,时代不同,应用于21世纪的中国胎儿难免会有误差;第二,本研究中出生前应用的胎儿体重百分位数标准和出生后应用的新生儿体重百分位数标准,在具体数值上有差异。假设胎儿在超声预估体重的当天出生,以妊娠38周为例,出生前应用Hadlock标准计算EFW的第十百分位数为2 766 g,而出生后应用的中国新生儿体重统计数据标准[8]的第十百分位数为2 695 g,前者高于后者,也是造成诊断效率较低的原因。阳性预测率较低,则假阳性率增高,会造成临床上过度诊断、产前检查次数增多、孕妇心理负担加重等影响。

2014年末,Papageorghiou等[5]发表了新的胎儿生长经线标准,INTERGROWTH-21st标准的优势是跨国人群的国际多中心大样本(4 321例)研究,弥补了30多年前Hadlock标准[4]的样本量为167例的单中心研究的不足。新标准认为不同人群中的胎儿和新生儿大小是相似的,不受种族限制,而与母亲的营养状况和是否处于不良环境有关。因此,我们需要讨论新的INTERGROWTH-21st标准是否更适合预测本地区的胎儿生长受限。

为了进一步提高IUGR预测的准确性,尤其尽量提高阳性预测的准确率,本研究采用INTERGROWTH-21st标准计算胎儿生长径线Z-score并建立预测IUGR的公式。Z-score 定义为实际观察值距离整体均值的标准差个数[15]。应用 Z-score简化解释了随时间变化的实际观察值,尽管随着孕周增加,胎儿大小也会发生改变,但是正常胎儿生长径线都应该在0±2 Z-score 正常范围内,从而方便对生长径线进行纵向对比。Z-score能够消除孕周等对原始观察值的影响,使原始数据得到最大的利用效率。新公式预测IUGR的准确性较传统Hadlock法有所提高,也达到了改善阳性预测率的目的。

本研究为单中心样本的非盲研究,这是我们研究的不足之处。INTERGROWTH-21st标准建立的预测公式比传统方法预测IUGR的准确性有所改善,但如果能建立近年中国本地区正常胎儿宫内生长曲线的大样本数据标准,对于预测结果可能会更好,这将是我们下一步的研究目标。IUGR预测公式的建立可以为临床提供更准确的评估依据,以便产科及时干预,制定正确的围产期管理方案,降低围产期不良结局的发生。

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The clinical value of INTERGROWTH-21ststandard in evaluating intrauterine growth restriction

ZHU Chen1, REN Yun-yun1△, WU Jiang-nan2

(1DepartmentofUltrasound,2DepartmentofEpidemiology,Obstetrics&GynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China)

Objective To explore the application value of INTERGROWTH-21ststandard evaluate intrauterine growth restriction (IUGR).We aimed at predicting IUGR with ultrasonic fetal growth measurements. Methods A prospective cohort of singleton pregnancy scanned after 28 gestational weeks was constructed.The Z-score values of growth measurements were calculated using the INTERGROWTH-21ststandard.Logistic regression equation was used to establish the prediction formula.Finally,the new formula was compared with the traditional Hadlock method to predict the accuracy of IUGR.We assessed outcomes for consenting participants who attended research scans and delivered at the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University. Results A total of 834 patients fulfilling the inclusion criteria were included.After the exclusion of 143 lost cases,565

of control cases and 126 of IUGR cases were obtained.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value,false positive rate and false negative rate of prediction model were respectively:88.9%,85.4%,57.7%,97.2%,14.6%,11.1%.In contrast,the values of Hadlock were respectively: 81.7%,82.7%,51.2%,95.3%,17.3%,18.3%. Conclusions This study shows a prediction model of IUGR.INTERGROWTH-21ststandard improved the diagnostic accuracy of IUGR,especially enhanced the positive predictive value.

INTERGROWTH-21st; Z-score; intrauterine growth restriction; ultrasound biometry; late pregnancy

R714.51

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.009

2016-11-15;编辑:沈玲)

上海申康医院发展中心临床辅助科室能力建设项目(SHDC22015008)

△Corresponding author E-mail:renyunyun@hotmail.com

* This work was supported by the Capacity Building Project of Clinical Assistant Department from Shanghai Shenkang Hospital Development Center (SHDC22015008).