591例肝硬化患者门静脉血栓形成的危险因素分析

李 玲 陆申新 崔春晓 曾晓清 陈世耀

(复旦大学附属中山医院消化科-复旦大学循证医学中心 上海 200032)

591例肝硬化患者门静脉血栓形成的危险因素分析

李 玲 陆申新 崔春晓 曾晓清 陈世耀△

(复旦大学附属中山医院消化科-复旦大学循证医学中心 上海 200032)

目的 研究内镜治疗预防肝硬化食管胃静脉曲张再出血患者门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)形成的相关危险因素。方法 回顾性分析2008-2013年间就诊于复旦大学附属中山医院消化科行内镜治疗预防食管胃静脉曲张再出血的肝硬化患者,收集相关临床资料,对可能影响PVT形成的因素进行单因素分析和多因素Logistic回归分析。结果 研究共纳入患者591名,分为PVT组(n=122,20.64%)和无PVT组(n=469,79.36%)。单因素分析显示两组间MELD评分、血红蛋白、血小板计数、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶、血尿素氮、切脾比例差异存在统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归发现:MELD评分、血尿素氮降低、D-二聚体升高、脾脏切除史是与PVT形成相关的独立危险因素(P值分别为0.016,0.026,0.014和<0.001)。结论 肝硬化患者应定期随访MELD评分、肝功能、D-二聚体水平及腹部超声,对有脾脏切除史的患者需给予更高警惕。

肝硬化; 食管胃静脉曲张; 门静脉血栓; 危险因素

门静脉血栓(portal vein thrombosis,PVT)是指发生在门静脉系统内的血栓,其在一般人群中的患病率约为1%[1],在肝硬化患者中PVT的发生率约为7%～28%[2-6],而在已诊断的PVT患者中肝硬化患者占22%～28%[1,7]。PVT的存在会进一步减慢门静脉血流速度、加重门静脉高压,从而可能加速肝功能失代偿、增加肝硬化患者食管胃静脉曲张出血率,并影响内镜止血成功率和预防再出血疗效[8],同时也增加肝移植患者术后死亡率[9]。曾有研究发现肝硬化患者中促凝因子第三抗凝血酶因子(anti-thrombin III,AT-III)明显高于抗凝因子蛋白C (protein C,PC),因此认为肝硬化患者的高凝状态是导致了PVT的产生原因之一[10]。其他国内外相关研究中门静脉血流速度<15 cm/s (OR=44.9,P<0.001)[3]、糖尿病史(OR=2.15,P=0.01)、血红蛋白水平(OR=0.972,P=0.02)[4]、最大侧支循环的流量(HR=3.922,P<0.000 1)[5]、大食管胃静脉曲张(≥2级)(HR=2.14,P=0.004)、凝血酶原时间(HR=0.82,P=0.03)[11]、脾切除术史(OR=3.179,P=0.042)、曲张静脉硬化剂治疗史(OR=2.508,P=0.037)、糖尿病史(OR=2.244,P=0.039)、血红蛋白(OR=1.013,P=0.002)[12]、FIB水平(OR=0.351,P=0.031)[13]、D-二聚体水平(OR=13.420,P=0.001)及Child-Pugh评分(OR=10.237,P=0.014)[14]等均被认为是PVT形成的相关危险因素。但是现有研究样本量较小、研究人群特征各异,各研究之间很少有结论能够互相验证,因而目前尚无PVT危险因素相关Meta分析发表。

我国肝硬化患者中乙肝病毒感染为主要病因的占半数以上,并且行脾切除术缓解门静脉高压的比例高于国外,因此国外相关肝硬化患者PVT的危险因素不一定适用于国内患者。曾有食管胃静脉曲张破裂出血史的肝硬化患者其预后与无出血史的患者相比更差,近年来随着内镜技术的飞速发展,内镜治疗越来越多的用于预防肝硬化患者食管胃静脉曲张破裂出血或再出血,研究这部分患者PVT的危险因素有助于发现PVT高危患者,为预防和及时治疗PVT提供依据,进而改善预后。本文通过回顾性研究的方法分析该部分患者PVT形成的危险因素,以期为预防、诊断、治疗肝硬化PVT形成高危患者提供证据,帮助延缓整个肝硬化的病情进展、减少并发症、改善预后。

资 料 和 方 法

病例选择 连续纳入2008年1月1日至2013年12月31日于复旦大学附属中山医院首次行内镜治疗预防食管胃静脉曲张破裂再出血的肝硬化患者。肝硬化依据病史、体格检查、辅助检查结果,参照2015年慢性乙型肝炎防治指南、2015年丙型肝炎防治指南和2010酒精性肝病诊疗指南等相关诊断标准进行判断。PVT诊断依据超声或计算机断层显像(computerized tomography,CT)/磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)的结果进行判断。纳入标准:年龄大于18周岁、有食管胃静脉曲张破裂出血史、未曾接受过内镜治疗、未曾接受经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)治疗、入院时有PVT相关检查资料者、住院治疗并有完整临床资料者。排除标准:合并恶性肿瘤(肝癌或其他部位的恶性肿瘤)。

数据收集 回顾性查阅所有纳入研究患者的病史、首次入院时实验室指标及辅助检查结果,根据首次入院时是否合并PVT将患者分为PVT组与无PVT组。记录并分析PVT组与无PVT组患者的年龄、性别、Child评分、MELD评分等一般情况,红细胞(red blood cell,RBC)、白细胞(white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、血钠(natrium,Na)、D-二聚体、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、国际标准化比值(international normalized ratio,INR)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)等实验室检查,CT/MRI影像学检查结果以及肝硬化原因、是否合并糖尿病、有无脾脏切除术史、既往出血次数等临床特点。

统计学处理 所有采集的数据均使用SPSS 20.0软件进行处理。首先进行单因素检验:正态分布的计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以均数±四分位数范围(interquartile range,IQR)表示,组间比较采用秩和检验;计数资料采用构成比表示,组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P<0.2的变量纳入Logistic回归模型,最终得出与肝硬化患者PVT发生相关的独立危险因素。

结 果

一般情况 共有591例患者纳入研究,其中PVT组122例(20.64%),无PVT组469例(79.36%)。排除患者组成情况见表1,共有522例。

表1 排除患者构成表

591名患者的临床特征见表2。其中共有132名(22.34%)患者既往有脾切除术史,其中PVT组56人,无PVT组76人。在内镜治疗方面,每一位患者在此次入院后接受至少1次内镜治疗(包括:内镜下套扎治疗、内镜下套扎联合组织胶注射、内镜下胃底组织胶注射)。

表2 591名患者临床特征

aHepatitis B cirrhosis (n=319),hepatitis C cirrhosis (n=20);bAlcoholic cirrhosis (n=62),cholestatic cirrhosis (n=28),autoimmune cirrhosis (n=22),cryptogenic cirrhosis (n=81),schistosomal cirrhosis (n=53),overlap syndrome (n=1);cAll the patients were hepatitis B cirrhosis combined with schistosomal cirrhosis.

PVT危险因素的单因素分析 结果显示两组患者中MELD评分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIl、ALT、BUN、Cr、D-二聚体、PT、切脾比例、腹水比例、既往出血次数差异存在统计学意义(P<0.2,表3、4)。

表3 肝硬化患者PVT形成危险因素的单因素分析(连续性变量)

表4 肝硬化患者PVT形成危险因素的单因素分析(分类变量)

aFive patients of mixed reasons of liver cirrhosis were analyzed in the viral liver cirrhosis group.

PVT危险因素的多因素非条件Logistic回归分析 将所有单因素分析中P<0.2的因素:MELD评分、RBC、Hb、PLT、WBC、TBIL、ALT、BUN、Cr、D -二聚体、PT、切脾比例、既往出血次数,共13项因素代入多因素非条件Logistic回归模型进行分析。在用“进入法”进行回归分析后,MELD评分、BUN、D -二聚体、脾脏切除史是与PVT形成相关的独立危险因素(P值分别为0.016,0.026,0.014,和<0.001),结果见表5。

讨 论

目前大部分研究者认为PVT会对肝硬化患者的预后产生不利影响,但是在肝硬化患者PVT的危险因素研究方面,尚无较为一致的意见。纳入本研究的均为既往有肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血史、行第1次内镜治疗预防再出血的患者,其中20.64%的患者在入院时已经合并PVT,发生率与既往文献报道的相符[1]。患者中54%为乙型肝炎后肝硬化,90%以上为肝功能Child A/B级,既往接受过脾脏切除的有22.34%,针对该患者人群的研究,已报道的尚不多。

表5 肝硬化患者PVT形成危险因素的多因素Logistic回归分析

本研究中MELD评分为PVT形成的独立危险因素(OR=1.08,95% CI:1.01～1.16,P=0.021)。有研究显示PVT的发生与肝功能水平有关,多发生在Child B/C级的患者中[5]。Zocco等[3]的研究表明MELD评分≥13分,PVT发生的风险增加。MELD评分是评价肝病患者肝功能水平的一种方法,2000年Malinchoc等[15]最早采用MELD评分来预测终末期肝病行TIPS术后患者的死亡率,并且证实其可用来预测终末期肝病患者的术后生存时间及死亡率。与Child-Pugh评分相比,其更多地纳入实验室指标,同时除外肝性脑病、腹水等不同医师评价可能会有较大偏差的指标。但是由于MELD评分没有考虑门静脉高压并发症对患者实际预后的影响,因此尚不能代替Child-Pugh评分在评估肝病患者预后中的地位,两种评分方式在临床工作中均有使用。本研究中两组患者见Child-Pugh评分无明显差异,而MELD评分为独立危险因素,提示MELD评分在肝功能代偿期的患者中预测PVT形成的效率高于Child-Pugh评分。

脾切除史作为PVT发生的危险因素已被许多研究证实。肝硬化患者脾脏切除术后PVT的发生率可达24.3%～62.5%[16-18],脾切除术将PVT发生率提高3～10倍[12,16]。本研究中,有脾切除史的患者PVT的发生风险是无脾切除术史患者的5.47倍(OR=5.47,95% CI:2.81～10.65,P<0.001)。其除了与患者术前的肝功能状态、出凝血情况有关外,手术对血管的直接损伤、术中出血或补液不足造成微循环血量不足、血液黏滞度增加、脾切除时脾静脉的残端较长易形成盲袋导致血液淤滞、术后门静脉压力降低、血流量减少、流速减慢[18]以及脾切除术后血小板数量短期内骤升[19]等均可增加PVT发生的风险。本研究中多数患者切脾后并未接受正规的抗凝/抗血小板治疗,因此无法得知切脾与PVT产生之间的先后顺序。根据本研究的结果,建议肝硬化患者切脾术后定期接受影像学检查检测PVT的发生,尽早发现并治疗PVT,是否给予预防性抗凝,根据患者特点予以个体化治疗。

D -二聚体水平增高可反映继发性纤溶活性增强,因此被广泛应用于血栓性疾病的诊断、鉴别诊断、病情监测及预后判断中。本研究发现D -二聚体升高是肝硬化患者PVT形成的独立危险因素,国内外均有类似研究结果发表,2015年发表的一项纳入21篇相关文献的Meta分析认为D -二聚体是肝硬化患者PVT形成的诊断标记,并且对于接受了缓解门脉高压手术后的患者尤为重要[20],2016年国内的研究同样支持该结论[21]。因此监测肝硬化患者的D -二聚体水平有助于早期发现PVT,对于外科手术降门脉压力术后患者,D -二聚体联合血小板或许可以更好地预测PVT的发生。对于内镜治疗后患者,相关指标是否有同样良好的预测作用尚需前瞻性研究证实。

尿素是人体蛋白质代谢的主要终末产物,氨基酸脱氨基产生NH3和CO2,两者在肝脏中合成尿素。血尿素氮水平降低,从一个侧面反映了肝硬化患者整体营养状况较差。

本研究存在以下不足:首先,由于是单中心研究并且研究对象未纳入接受外科手术或药物治疗预防食管胃静脉曲张再出血的患者,因此存在选择偏移。其次,本研究为回顾性研究,在病史数据的收集上无法避免回忆偏倚。研究中所有PVT患者均为部分性PVT,因回顾性研究的时间局限性,导致无法明确其是否为PVT自发再通的结果。最后,在PVT诊断方面,由于患者入院时间不同,接受的影像学检查方式未能统一,各种检查方式在PVT方面的灵敏度和特异度存在差异,本研究中未按影像学检查类型对患者进一步分层,故存在PVT诊断的假阴性病例,可能会对研究结果产生混杂影响。因此本研究结论尚需要更多的前瞻性大样本量研究帮助明确。

上述研究结果显示肝硬化患者PVT的发生受到多因素的影响,提示PVT形成不仅与出凝血功能失衡有关,更与肝功能状态相关。MELD评分高、D -二聚体增高、BUN降低、有脾切除史是肝硬化食管胃静脉曲张患者发生门脉血栓的独立危险因素。肝硬化患者应定期随访MELD评分、肝功能、D -二聚体水平及腹部超声,对有脾切除史的患者应给予更高的警惕。密切随访高危患者有助于及时发现PVT并采取措施。

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Risk factor analysis for portal vein thrombosis in 591 patients with liver cirrhosis

LI Ling, LU Shen-xin, CUI Chun-xiao, ZENG Xiao-qing, CHEN Shi-yao△

(DepartmentofGastroenterology,ZhongshanHospital,FudanUniversity-Evidence-basedMedicineCenterofFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Objective To observe the risk factors for portal vein thrombosis (PVT) in cirrhotic patients prior to receiving endoscopic treatment to prevent gastroesophageal varices rebleeding.Methods A retrospective analysis was conducted on cirrhotic patients admitted to Zhongshan Hospital,Fudan University from 2008 to 2013 for secondary prevention of gastroesophageal varices bleeding via endoscopic treatment.Relevant information and data were collected,followed by an univariate analysis and multiple Logistic regression analysis in attempt to identify potential factors affecting the formation of PVT. Results Totally 591 patients were enrolled in the present study and were classified as present-PVT group (n=122,20.64%) and absent-PVT group (n=469,79.36%).Univariate analysis showed that MELD score,hemoglobin,platelet count,total bilirubin,alanine aminotransferase,blood urea nitrogen,splenectomy ratio all achieved statistical significance between the two groups (P<0.05).The multiple Logistic regression showed that MELD score,lowered blood urea nitrogen,elevated D-dimer and history of splenectomy were independent factors associated with the formation of PVT (Pvalues were separately 0.016,0.026,0.014 and <0.001). Conclusions

Cirrhotic patients should receive regular surveillance for MELD score,liver function,D-dimer and portal vein ultrasonography,especially in patients

with a previous history of splenectomy.

liver cirrhosis; gastroesophageal varices; portal vein thrombosis; risk factors

R575.2+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.006

2016-09-12;编辑:王蔚)

上海市科学技术委员会科研计划项目(15411950501)

△Corresponding author E-mail:chen.shiyao@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Scientific Research Projects from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411950501).