绝经后内源性雌激素水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注后无复流的关系

董海秋，董梅，任法新

冠心病研究

绝经后内源性雌激素水平与急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌再灌注后无复流的关系

董海秋，董梅，任法新

目的：探讨绝经后内源性雌激素水平与急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后无复流的关系。

方法：共纳入绝经后女性STEMI行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者100例，根据心肌再灌注后有无复流发生分为复流组77例和无复流组23例。心肌无复流定义为心肌再灌注后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流≤2级或TIMI血流3级且心肌呈色分级（MBG）≤2级。所有患者均术前抽血检测内源性性激素水平。Logistic 回归分析内源性性激素水平与心肌再灌注后无复流之间的关系。

结果:与复流组相比，无复流组雌酮、雌二醇和高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平明显升高（P＜0.05），而性激素结合球蛋白 （SHBG）水平则降低（P＜0.05）。单因素分析结果提示病灶长度、血栓负荷评分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平与心肌再灌注后无复流发生呈正相关 （P＜0.05）。进一步的多因素Logistic回归分析表明血栓负荷评分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后无复流发生的独立危险因素。

结论:在绝经后女性STEMI患者中，高水平内源性雌二醇和心肌再灌注后无复流的发生呈正相关，提示内源性雌二醇可能是心肌再灌注后无复流发生的独立危险因素。

心肌梗死；雌激素类；无复流

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:552.)

急性心肌梗死（AMI）是由冠状动脉（冠脉）粥样硬化和继发性血栓形成阻碍冠脉血流所致，可并发心律失常、休克或心力衰竭。传统观念认为雌激素对心血管系统具有保护作用[1]。新近有研究发现，与男性相比，AMI女性患者的临床预后更差[2]，而且激素替代治疗（HRT）的研究结果同样质疑雌激素的心血管保护作用[3]。

心肌无复流是指病变冠脉虽经造影证实未见机械性阻塞造成的血管闭塞，但仍存在心肌灌注不良的现象[4]。无复流与患者预后直接相关，无复流是心室重构、恶性心律失常、心功能恢复障碍及心肌梗死急性期高死亡率的预测指标[5]。我们既往研究已证实：对于绝经后女性而言，内源性高雌激素水平是AMI发生的独立危险因素[6]。本研究探讨内源性雌激素水平与绝经后女性急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者心肌再灌注后无复流之间的关系。

1 资料与方法

本研究纳入于2014-07至2015-07期间在我院就诊的绝经后女性STEMI患者100例，根据心肌再灌注后有无复流发生分复流组77例和无复流组23例。纳入标准：持续性胸痛（＞30 min），且对硝酸甘油反应差；12导联标准心电图示两个或两个以上相邻导联ST段抬高≥0.2 mV；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）或相对指数≥正常值上限2倍；发病12 h内行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。入选患者均为初次诊断的STEMI，成功行PCI。所有试验对象在血标本收集前均无激素治疗史，无AMI和心力衰竭病史，并排除患有内分泌相关性疾病或正在服用影响性激素水平药物的对象。

所有的冠脉造影诊断使用6F动脉鞘管（Cordis公司）通过右股动脉或桡动脉路径。所有入选患者术前均给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg双联抗血小板聚集治疗，静脉给予普通肝素5000 IU，必要时给予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂。术者根据病变情况决定是否应用抽吸导管抽吸血栓。病变允许，直接置入支架或者球囊扩张后再置入支架。

冠心病的冠脉造影评价应用QCA系统。采用心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级[7]、校正的TIMI计帧数（cTFC）[8]和心肌呈色分级（MBG）[9]评估冠脉血流。心肌无复流定义为心肌再灌注后TIMI血流≤2级或TIMI血流3级且MBG≤2级[10]。2名术者分别对造影结果进行分析，如对结果分析不一致，则协商解决。

所有研究对象均在入院即刻抽血，采集5 ml静脉血并立即离心。所有血清标本置于-80℃冰箱储存。血清标本由我院临床检验室检测。血清雌二醇、睾酮、C肽、性激素结合球蛋白（SHBG）水平通过化学发光分析法检测，而胰岛素、雌酮、雄烯二醇水平利用放射免疫法检测。

统计学分析：所有数据均以SAS9.13软件包进行统计学分析。两组间计量资料比较采用t检验，计数资料采用Fisher exact检验。Spearman检验分析变量之间的相关性，多因素Logistic回归分析雌激素水平与心肌再灌注后无复流发生是否独立相关。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较（表1）

复流组与无复流组在年龄、冠心病危险因素（如体重指数、吸烟、高血压、冠心病家族史及高血脂）、CK-MB峰值水平、肌钙蛋白I及服用药物情况方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。与复流组相比，无复流组雌酮、雌二醇和高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平明显升高（P＜0.05），而SHBG水平则降低（P＜0.05）。

2.2 两组患者冠脉造影资料比较（表2）

两组患者在应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂、病变血管数目和病变部位方面，差异无统计学意义（P＞0.05）。与复流组相比，无复流组PCI后达TIMI血流3级、达MBG 3级比例较低（P＜0.001），血栓负荷评分≥4分比例较高（P=0.026），病变长度较长（P=0.023），校正的TIMI计帧数较高（P＜0.001）。

表1 两组患者一般临床资料比较（s）

表1 两组患者一般临床资料比较（s）

注：CK-MB：肌酸激酶同工酶；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇； LDH-C：低密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP：高敏C-反应蛋白；SHBG：性激素结合球蛋白

表2 两组患者冠状动脉造影资料比较（

表2 两组患者冠状动脉造影资料比较（

注：TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验；MBG：心肌呈色分级；IABP：主动脉球囊反搏

项目复流组无复流组P值(n=77)(n=23)应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂[例 (%)] 19 (24.7)5 (21.7)0.775发病到球囊扩展时间 (h)5.26±1.336.67±2.050.066病变血管数 (支)2.14±0.562.20±1.070.693病变血管[例 (%)] 0.888前降支28 (36.4)9 (39.1)回旋支17 (22.1)4 (17.4)右冠状动脉32 (41.6)10 (43.5)术前TIMI血流0级[例 (%)]77 (100)23 (100)1靶病变部位[例 (%)]0.465前端29 (37.7)10 (43.5)中间26 (33.8)8 (34.8)末端22 (28.6)5 (21.7)病变长度 (mm) 25.4±10.935.8±18.20.023血栓负荷评分≥4分[例 (%)]48 (62.3)20 (87.0)0.026应用抽吸导管[例 (%)]77 (100)23 (100)1应用IABP[例 (%)]15 (19.5)6 (26.1)0.495直接置入支架 (枚)1.35±0.361.81±0.760.067术后TIMI血流3级[例 (%)]77 (100)7 (30.4)＜0.001校正的TIMI计帧数 (帧)24.18±3.5145.29±9.03＜0.001 MBG3级[例 (%)]77 (100)0 (0)＜0.001

2.3 Logistic回归分析心肌再灌注后无复流的独立预测因子（表3）

对影响事件发生的变量（包括病灶长度、血栓负荷评分≥4分、雌酮、雌二醇、SHBG和hs-CRP水平，发病到球囊扩张时间和病变长度＞20 mm）进行回归分析。单因素分析结果提示病灶长度、血栓负荷评分≥4分、雌酮、雌二醇和hs-CRP水平与心肌再灌注后无复流发生呈正相关 （P＜0.05）。进一步的多因素Logistic回归分析表明血栓负荷评分≥4分（OR=4.994, 95%CI：1.987～10.518，P=0.035）和雌二醇水平（OR=4.091, 95%CI：1.105～8.582，P=0.046）是心肌再灌注后无复流发生的独立危险因素。

表3 Logistic回归分析无复流的独立预测因子

3 讨论

本研究表明在绝经后女性AMI患者中，高水平的内源性雌激素与心肌再灌注后无复流的发生呈正相关，提示内源性雌激素水平可作为急诊PCI后心肌无复流的独立预测因子。

当心肌缺血时间达3～4 h可导致心肌微循环的不可逆损伤[11]，50%的前降支闭塞病变导致心肌无复流[12]。当心肌缺血时间达5～6 h，只有39.1%的前降支罪犯血管发生心肌无复流。这些结果的差异可以解释为：心肌无复流的发生不仅与缺血时间有关，主要取决于患者临床特点，包括合并症、年龄、既往用药史等。随着心肌再灌注的进行，细胞肿胀、收缩，血小板和白细胞激活，形成微血栓，亦促进无复流的发生。由此可见，心肌无复流不仅与缺血时间有关，再灌注过程亦影响心肌无复流的发生。

雌激素主要在卵巢内产生，主要成分是雌二醇。雌激素通过影响代谢过程而影响心血管系统的结构及功能。研究发现女性在更年期之前，缺血性心脏病发病率显著晚于男性，之后其心血管疾病发病风险与男性相同[13]。此外，绝经后女性冠心病发生率和死亡率高出绝经前5～6倍，且呈逐年递增的趋势[14]，这些研究结果均表明雌激素具有一定的心脏保护作用。然而，Whayne等[3]发现高水平内源性雌激素增加了女性人群冠心病风险，HRT可使绝经后女性血栓事件和心房纤颤发生率明显增高，这与其以往心血管保护作用结论相悖。此外，Chen等[15]和Creatsa等[16]研究发现内源性雌激素水平与冠心病之间并无明显关系。本研究结果也提示对于绝经后女性AMI患者而言，内源性高水平的雌激素可能预测心肌无复流的发生。

雌激素对于女性心血管系统具有保护作用，主要表现为增加一氧化氮（NO）的释放[17]，降低血管的促血栓活性[18]，抑制血管平滑肌细胞增生，增加胰岛素敏感性，调节血脂水平[19]。在应用HRT的患者中，甲羟孕酮水平明显升高，使细胞内的雌激素受体（ER）不能更新，可能抵消了雌激素的心血管保护作用，这就解释了为什么这类患者的心血管事件明显增加。另外，在应用HRT的绝经后女性中，包括C-反应蛋白[20]、白细胞介素-6在内的炎症因子表达明显升高[21]，促进心肌无复流的发生。围绝经期女性患者，雌激素水平下降比雄激素更为明显，从而造成绝经后女性雄激素/雌激素较绝经前比例增加。雄激素能够对抗雌激素对心血管系统的影响，高水平的雄激素能够造成血脂、血糖代谢的紊乱，增加冠心病风险，近来已有研究证实绝经后女性体内雄激素水平的增高，导致其冠心病发病率及病死率显著升高[22]。这提示雄激素/雌激素增加可能是导致心肌无复流的主要原因之一。

本研究具有一定的局限性：（1）未检测与雌激素相抗衡的雄激素水平；（2）没有动态观察雌激素水平变化，不能除外应激对雌激素水平的影响；（3）本课题为观察性研究，样本量较小，需要进一步研究证实。

总之，本研究表明在绝经后女性STEMI患者中，内源性高水平雌二醇和心肌再灌注后无复流的发生呈正相关，提示内源性雌二醇可作为心肌再灌注后无复流的独立预测因素。由于本课题样本量较小和观察性研究本身的局限性，今后仍需进一步研究证实本研究结论。

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Relationship Between Endogenous Estrogen Level and Myocardial No-reflow After Reperfusion in Postmenopausal Acute ST-elevation Myocardial Infarction Patients

DONG Hai-qiu, DONG Mei, REN Fa-xin.
Department of Cardiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantan (264000), Shandong, China Corresponding Author: REN Fa-xin, Email: drren@163.com

Objective: To explore the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow after reperfusion in postmenopausal acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI) patients.

Methods: A total of 100 postmenopausal STEMI patients with percutaneous coronary intervention (PCI) were enrolled and divided into 2 groups: Reflow group, n=77 and No-reflow group, n=23. Myocardial no-reflow was defined by TIMI≤2 grade or TIMI 3 grade and MBG≤2 grade after PCI. Blood levels of endogenous estrogen were examined before PCI; the relationship between endogenous estrogen level and myocardial no-reflow was assessed by Logistic regression analysis.

Results: Compared with Reflow group, No-reflow group showed increased blood levels of estrone, estradiol, high sensitivity C-reaction protein (hs-CRP), P＜0.05 and decreased sex hormone binding globulin (SHBG), P＜0.05. Univariate analysis indicated that the length of lesion, thrombus score≥4, blood levels of estrone, estradiol and hs-CRP were positively related to no-reflow occurrence, P＜0.05. Multi Logistic regression analysis presented that thrombus score≥4 (OR=4.994, 95% CI 1.987-10.518, P=0.035) and estradiol level (OR=4.091, 95% CI 1.105-8.582; P=0.046) were the independent risk factors for no-reflow occurrence.

Conclusion: High blood level of endogenous estrogen was positively related to myocardial no-reflow after PCI inpostmenopausal STEMI patients, which implied that endogenous estrogen might be the independent risk factor for no-reflow occurrence.

Myocardial infarction; Estrogens; No-reflow

2016-08-22）

（编辑:王宝茹）

山东省自然科学基金联合专项（ZR2014HL009）；山东省自然科学基金联合专项（ZR2015HL004）

264000 山东省烟台市，烟台毓璜顶医院 心血管内科

董海秋 硕士研究生 研究方向为急性心肌梗死 Email:943118755@qq.com 通讯作者：任法新 Email:drren@163.com

R54

A

1000-3614（2017）06-0552-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.06.006