奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的Meta分析

方 兴，聂 莎，江 颖，欧俐羽

奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的Meta分析

方 兴1，聂 莎2，江 颖1，欧俐羽1

目的 评价奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍病人的临床疗效。方法 应用计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(CSTJ)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang database)，并手工查阅其他检索工具。对符合纳入标准的奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍病人的随机对照临床研究文献，采用Meta分析进行系统评价。结果 纳入单个临床研究文献15篇，总例数1 780例。Meta分析显示：奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的总有效率为89.8%，对照组为71.5%，差异有统计学意义[OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)，P<0.01]，简易智能精神状态量表(MMSE)积分与对照组比较，差异有统计学意义[MD =4.02，95%CI(2.62～5.42)，P<0.01]，日常生活活动能力量表(ADL)积分与对照组比较，差异有统计学意义[MD =4.23，95%CI(1.64～6.81)，P<0.01]，不良反应与对照组比较差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)，P>0.05]。结论 奥拉西坦在临床疗效、认知功能和日常生活能力等方面优于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平及单纯常规治疗，且安全性较好。

卒中；认知功能障碍；奥拉西坦；治疗效果；Meta分析

卒中(stroke)是由脑缺血或脑出血而致的一种常见急性脑血管病。卒中后常可因脑功能障碍而引发一组获得性严重认知功能障碍或衰退的临床综合征，即血管性痴呆(vascular dementia，VD)。据美国流行病学多中心研究报告显示：60岁以上缺血性脑血管病存活病人约26.3%并发痴呆[1]。我国55岁以上血管性痴呆流行病学统计资料显示：VD的发病率呈缓慢上升趋势[2]。因此，对VD的早期防治尤其重要。VD的治疗以往多采用神经营养剂、改善脑代谢药及基础疾病的对症处理等方法，近10多年来，奥拉西坦在我国的应用已有大量临床报道，为了评价该药的有效性和安全性，本研究对奥拉西坦治疗VD的有关文献进行检索，并运用Meta分析进行系统评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献类型 奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的随机对照试验(RCT)和半随机对照试验(QRCT)的临床文献。重复发表的文献剔除。

1.2 诊断标准 经行头颅CT或磁共振成像(MRI)确诊为脑卒中(脑出血或脑梗死)，简易智能精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)或长谷川痴呆量表(HDS)检查，符合美国精神病学学会《精神病的诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ)痴呆诊断标准、美国神经疾病卒中研究所与瑞士神经科学研究院、2002 年中华医学会神经病学分会制定的血管性痴呆诊断标准。排除其他原因引起的认知功能障碍。

1.3 干预措施 在常规治疗基础上，试验组病人采用奥拉西坦治疗(胶囊0.8 g，每日2次或3次；针剂4 g～6 g，每日1次静脉输注)，对照组采用其他干预措施(吡拉西坦1.6 g，每日3次，或尼莫地平30 mg，每日3次，或茴拉西坦0.2 g，每日3次)治疗；报告病例在96例(含96例)以上；疗程为8周(含8周)、针剂为4周(含4周)以上。排除奥拉西坦联合其他药物治疗的文献。

1.4 结局指标 以临床疗效、简易智能精神状态检查量表评分、日常生活活动能力量表(ADL)评分及不良反应等指标为结局指标的文献，排除结局指标不足2项的临床文献。

1.5 文献检索策略 计算机检索数据库来源于中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(CSTJ)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方(WanFang database)，年限为建库至2016年6月，检索式：奥拉西坦(中文标题)和血管性认知功能障碍和/或血管性痴呆(二次)。手工检索依据中文科技资料目录、中国医学文摘等其他检索工具作补充，并查阅相关文章所附参考文献。

1.6 文献资料筛选 所有符合纳入标准的文献均由二位研究者独立筛选、评价和交互审核。若遇分歧时由三位研究者共同讨论确定。

1.7 文献质量评价标准 根据循证医学评价原则[3]，对治疗性研究文献质量评价以内部真实性为评价研究证据的核心，内容包括：研究对象是否随机分配(随机方法是否正确)；分配方案是否隐藏；基线是否可比；随访时间是否够长；是否采用盲法；结果分析是否包括了纳入的所有研究对象(失访或退出应有说明)，亦即意向治疗分析。

1.8 统计学处理 采用Cochrance协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。用卡方(χ2)检验分析多个研究结果异质性，即P≤0.10，认为研究结果间存在异质性；同时用I2对异质性进行定量分析，即I2≤ 25% 表明异质性较小，可采用固定效应模型进行合并分析；当I2>50%时，说明研究结果间异质性大，则应首先进行亚组分析来检测出异质性的来源，如经检测及重新分组后异质性仍存在，且研究间具有临床同质性，则应用随机效应模型进行合并分析。疗效效应量同时采用95%可信区间估计和假设检验，二分类变量采用比数比(OR)，数值变量采用均数差(MD)，检验结果用森林图列出。

2 结 果

2.1 文献纳入情况 按照纳入文献标准，本次检索共得到相关文献405篇，依据文献纳入标准，有15篇单个随机对照研究文献入选而进行Meta分析，研究总病例数为1 780例[4-18]。单个研究文献中组间性别、年龄、病程、文化程度、病情等比较差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 文献质量评价 纳入分析的15篇中，5 篇采用了随机表法随机分组，2篇按入院时间顺序分组(半随机)；无一篇提到分配方案隐藏和使用盲法；无一篇有失访或退出病例说明。文献质量总体存在方法学上的局限，有一定的偏倚风险。

2.3 Meta分析结果 为了更好地评价奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的有效性与安全性，采用临床疗效、MMSE、ADL评分、不良反应等指标作为结局指标。

2.3.1 临床疗效 入选文献有9篇报道了两组临床疗效比较，经Meta分析，因不同研究间具有同质性(I2=0%<50%)，故采用固定效应模型。两组治疗后临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.01)，OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)。详见图1。

图1 两组临床疗效比较的Meta分析

2.3.2 MMSE评分 MMSE是较为敏感且简便易行的反映病人认知功能的一个常用指标。入选文献有14篇研究报道了两组治疗后MMSE积分的比较，因其异质性大(I2=98%>50%)，故采用随机效应模型。两组MMSE积分比较差异有统计学意义(P<0.01)，MD=4.02，95%CI(2.62～5.42)。详见图2。

图2 两组MMSE积分比较的Meta分析

2.3.3 ADL评分 ADL是反映病人日常活动能力的一个常用指标。入选文献有7篇报道了两组ADL积分的比较，因其异质性较大(I2=86%>50%)，故采用随机效应模型。两组治疗后ADL积分比较差异有统计学意义(P<0.01)，MD=4.23，95%CI(1.64～6.81)。详见图3。

图3 两组ADL积分比较的Meta分析

2.3.4 不良反应 奥拉西坦不良反应常见有头晕、胃肠道不适、失眠等，但较轻微，不经特殊处理可自行消失或缓解。入选文献有10篇报道了两组不良反应比较，因不同研究间具有同质性(I2=0%<50%)，故采用固定效应模型。两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)。详见图4。

图4 两组不良反应比较的Meta分析

2.4 发表偏倚 将MMSE积分、ADL积分、临床疗效与不良反应的Meta分析结果均进行了漏斗图分析。以OR值为横坐标，SE(logRR)为纵坐标绘制漏斗图，资料对应的点位于95%可信区间内，图形均呈对称分布，提示无发表偏倚。

2.5 敏感性分析 对临床疗效、MMSE积分、ADL积分、不良反应等指标，分别采用随机效应模型和固定效应模型两种方法分析，结论一致，提示4项指标的Meta分析结论具有良好的稳定性和可靠性。

3 讨 论

奥拉西坦是一种能够改善和提高学习记忆能力的益智药，它可对抗缺血缺氧引起的脑功能障碍，改善因脑血管损害而引起的脑代谢障碍，具有一定的神经保护作用[19]。该药临床应用多年，对血管性痴呆、认知功能减退或障碍有较好的治疗效果。本研究依据可重复性和可比性原则，从已发表的相关文献中，选取样本量相对较大、奥拉西坦用法大致相同、疗程较长且基线(性别、年龄、病程、病情及文化程度等)有可比性的RCT研究15篇共1 780例，进行Meta分析。结果显示在临床疗效、MMSE积分、ADL积分和不良反应等方面，常规治疗基础上应用奥拉西坦胶囊或注射液，疗效优于单纯常规疗法，也优于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平，且临床不良反应较少，提示奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍安全有效。但根据循证医学评价原则[3]，本次所收集的文献在方法学上尚有一定的局限。如有的临床研究不是真正的随机分配(如按入院时间分组)；有的未描述具体随机方法，即随机方法不清楚；有的未提及分配方案隐藏和是否采用盲法；有的未报告失访或退出病例，这些缺陷容易产生选择性偏倚、结果分析偏倚及结论的主观偏倚，会影响对奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍真实效应的评价。今后应重视临床研究设计，因为一个完善且严谨的临床研究计划，可以提高论证的严密性和结论的可靠性，为该药治疗血管性痴呆提供更好的循证医学证据。

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(本文编辑郭怀印)

Oxiracetam in the Treatment of Congnition Impairment After Stroke：a Meta Analysis

Fang Xing，Nie Sha，Jiang Ying，Ou Liyu

Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，Guangxi，China

Objective To evaluate the clinical curative effects of oxiracetam in the treatment of congnition impairment after stroke.Methods Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI)，China Science and Technology Journal database (CSTJ)，China Biological Medicine database (CBM)，WanFang database were searched by computer and other retrival tools were looked up by handwork.Clinical documents accorded with sdandard of oxiracetam treating congnition impairment after stroke were evaluated by meta analysis.Results One thousand，seven hundreds and eighty cases of 15 single clinical literature were by meta analysis which showed total curative effects of treating group and control group were respectively 89.8% and 71.5% which were of statistical significance(OR=3.57，95% CI：2.49 to 5.11，P<0.01)，Comparision of both groups in MMSE integrals and ADL integrals were of statistical significance respectively (MD=4.02，95% CI：2.62 to 5.42，P<0.01) and (MD =4.23，95% CI：1.64 to 6.81，P<0.01). Adverse reactions of both groups were not of statistical significance (OR=0.73，95% CI：0.37 to 1.47，P>0.05). Conclusion Oxiracetam is better than alone piracetam，nimodipine，aniracetam and conventional treatment alone in improving clinical curative effect，congnitive function，activity daily living and has good safety.

stroke；congnition impairment；oxiracetam；therapeutic effect；meta-analysis

广西卫生厅科学研究计划项目(No.z2014125)；广西高校科学技术研究项目(No.KY2015YB148)

1.广西中医药大学附属瑞康医院(南宁 530001)，E-mail：zkzbfx@163.com；2.广西中医药大学护理学院

信息：方兴，聂莎，江颖，等.奥拉西坦治疗卒中后认知功能障碍的Meta分析[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(10)：1165-1169.

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.005

1672-1349(2017)10-1165-05

2017-01-04)