AMPA受体正向变构调节剂CX516药理学作用研究进展

汪晴川，刘 柳，徐小康，盖冬玮，梅其炳,2，武祥龙*

(1.西北工业大学生命学院 空间生物实验模拟技术重点实验室，陕西 西安 710072； 2.第四军医大学药学系药理学教研室，陕西 西安 710032)



AMPA受体正向变构调节剂CX516药理学作用研究进展

汪晴川1，刘 柳1，徐小康1，盖冬玮1，梅其炳1,2，武祥龙1*

(1.西北工业大学生命学院 空间生物实验模拟技术重点实验室，陕西 西安 710072； 2.第四军医大学药学系药理学教研室，陕西 西安 710032)

CX516是一种重要的AMPA受体正向变构调节剂，具有减弱执行功能缺陷、增强记忆、提高认知能力、增强关联识别记忆等作用，可以减少SNI模型中的机械和冷刺激疼痛，但还不足以用于治疗脆性X染色体综合症(FXS)，对改善认知功能障碍也不显著。综述了CX516药理学作用(包括治疗精神疾病、治疗认知和记忆缺陷、对FXS的影响、镇痛等)研究进展，为CX516的研究提供了新的参考。

CX516；AMPA受体；认知缺陷；药理学

哺乳动物脑中大部分兴奋性信号都发生在以谷氨酸为神经递质的突触上，谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，它有代谢型谷氨酸受体和离子型谷氨酸受体2种类型[1]。AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid)受体是离子型谷氨酸受体，与学习记忆、突触可塑性、睡眠觉醒和疲劳反应等中枢神经系统作用密切相关[2]。AMPA受体是治疗神经和精神系统障碍性疾病的一个非常重要的靶点[3]，可对神经和精神紊乱、学习记忆过程进行调节[4]。

AMPA受体功能或数量的异常往往会引起神经和精神系统的疾病，但AMPA 受体正向变构调节剂具有治疗神经和精神疾病、改善失眠造成的疲劳症状、改善认知、提高记忆力、提高学习能力的作用，可用来治疗阿尔茨海默氏症、帕金森症、认知功能和情绪障碍、抑郁、精神分裂症等疾病。因此，AMPA受体变构调节剂已成为神经和精神系统药理学的研究热点[5]。

美国 Cortex公司研发出一类名为“安帕金”(Ampakines)的苯甲酰胺型AMPA受体正向变构调节剂，如CX516、CX691、CX614、CX554、CX546、CX509等，其化学结构如图1所示。

图1 CX系列AMPA受体正向变构调节剂的结构式

这些化合物可以通过变构调节机制激活AMPA受体，促进神经细胞的功能恢复。其中，CX516的化学名为1-(喹喔啉-6-基甲酰基)哌啶[piperidin-1-yl(quinoxalin-6-yl)methanone]，化学式C14H15N3O，摩尔质量241.29 g·mol-1，CAS号154235-83-3。作者在此对CX516的治疗精神疾病、治疗认知和记忆缺陷、对脆性X染色体综合症(fragile X syndrome,FXS)的影响及镇痛等药理学作用进行综述，以期为AMPA受体正向变构调节剂的深入研究提供帮助。

1 治疗精神疾病

1.1 协同治疗精神疾病

氯氮平作为一种常用的非经典抗精神病药，适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对精神病阳性及阴性症状都有一定效果。在去氧麻黄碱(methamphetamine，METH)诱导的用后腿站立动物模型中，口服1.0 mg·kg-1氯氮平或CX516对METH诱导的用后腿站立活动的拮抗作用均不明显；但将氯氮平和CX516联合使用则具有协同作用，对METH诱导的用后腿站立活动有拮抗作用，90 min内，可使METH诱导的用后腿站立活动减少90%。CX516(10 mg·kg-1)和抗精神病药利斯哌酮(0.1 mg·kg-1)联合使用也具有协同作用，能将METH诱导的用后腿站立活动完全消除，恢复至正常动物水平；而单独使用时，作用效果分别为28%和51%。

抗精神病药物氯氮平或利斯哌酮与CX516联合使用都能协同减少METH诱导的用后腿站立活动，从而使药物活性协同增强[6]。表明，CX516与常规治疗精神病药物联合使用有望成为精神疾病新疗法。

1.2 对认知功能障碍的作用

认知功能障碍是精神紊乱(如精神分裂症)的常见临床表现，可能与大脑中不同区域谷氨酸能的信号传导不足有密切关系。在啮齿类动物中，谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体拮抗剂可以提高运动活性，还可诱导更原始和未分化的行为模式，同时Nilsson等[7]研究认为，其可能与精神分裂症所表现出来的认知缺陷有关。用非竞争性NMDA受体抑制剂地佐环平/地卓西平(dizocilpine，MK-801)处理小鼠，并用氯丙嗪、三氟拉嗪、齐拉西酮、奥氮平、CX516和5-羟色胺2A(5-HT2A)拮抗剂M100907(商业代号，其研发终止于Ⅲ期临床试验)等6种抗精神病药联合治疗小鼠的运动模式。结果表明，所有测试药物都可以改善MK-801诱导的多动症，但效果有差别；氯丙嗪和三氟拉嗪不能恢复行为多样性，而齐拉西酮、奥氮平、M100907和CX516可以恢复到不同程度；在分别接受CX516和M100907治疗的低谷氨酸能小鼠身上可以观察到运动模式的显著相似性。

CX516是第一个被研究可用于提高精神分裂症患者认知能力的Ampakines化合物。2002年在Marenco等[8]报道的双盲安慰-控制实验中，CX516作为单独药剂给予精神分裂症患者服用，没有观察到患者认知能力的明显改善，效果不显著。随后Goff等[9]于2008年又进行了配合其它药物治疗精神分裂症的研究，将正在服用氯氮平(52例)、奥氮平(40例)、利培酮(13例)的105例精神分裂症患者随机分成2组，分别口服CX516(900 mg)和安慰剂，每日3次，治疗4周。4周后对受试者进行在基线以上的认知测试，并进行临床检测和安全监测。结果发现，CX516组韦氏记忆量表测试表现较好；CX516组和安慰剂组主要在基线复合的认知评分方面有变化，在第4周或第8周的任何认知测试中没有差异；第4周，CX516+氯氮平组的认知综合评分为0.19，CX516+奥氮平或利培酮组的认知综合评分均为0.24，安慰剂组的阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrone scale，PANSS)总分高于CX516组。表明，将CX516添加到氯氮平、奥氮平或利培酮中对精神分裂症患者的认知能力没有明显改善。

关于CX516对认知功能障碍的作用到底如何，根据目前的研究结论去推断依然是不确定的，还需要进行更深入的研究。

1.3 在逆转执行功能缺陷中的作用

目前还没有治疗精神分裂症的执行功能缺陷的确切疗法。为了探索CX516能否在逆转执行功能缺陷中发挥作用，Broberg等[10]采用2种精神分裂症动物模型，通过啮齿动物的维度内-异次元(intradimensional-extradimensional，ID-ED)注意定势转移工作评估CX516在逆转执行功能缺陷中的作用。具体方法是:将动物分成亚慢性动物组和苯环利定(phencyclidine，PCP)处理组;亚慢性动物组给予生理盐水或PCP(5 mg·kg-1，腹膜注射，每天2次，共7 d)，然后经历7 d洗脱期，在第8 d进行测试；PCP处理组在动物出生后的第7 d、第9 d和第11 d分别给予生理盐水或PCP(20 mg·kg-1，皮下注射)，并在动物出生56～95 d进入成年期后开始测试；单次测试期间，在注射空白溶剂或CX516(5～40 mg·kg-1，皮下注射)后开始进行鉴别中挖掘食物作为奖励。结果显示，CX516可以显著减弱亚慢性动物组和PCP处理组的执行功能缺陷，而且具有剂量依赖性。该研究进一步确立了“出生后PCP处理模型”作为一种与精神分裂症相关的执行功能缺陷的模型，证明了在ID-ED注意定势转移工作评估时，直接的谷氨酸干预可以改善这些症状。

2 治疗认知和记忆缺陷

2.1 逆转认知缺陷

认知缺陷是精神分裂症的主要临床症状，PCP广泛应用在啮齿动物建立具有认知缺陷症状的精神分裂动物模型。亚慢性PCP还可以在李斯特连帽雌性大鼠中诱导逆反学习、注意定势转移和新物体再认(novel object recognition，NOR)等缺陷[11-13]。

AMPA受体正向变构调节介导的谷氨酸传输可以减弱亚慢性PCP诱导的认知缺陷。2010年，Damgaard等[14]给予李斯特雌性大鼠空白溶剂(0.9%盐水)或PCP(2 mg·kg-1，腹腔注射，每天2次，共7 d)，然后经历7 d的洗脱期；在NOR试验前30 min，腹腔注射CX516(0.5 mg·kg-1、2.5 mg·kg-1、10 mg·kg-1、40 mg·kg-1、80 mg·kg-1)或 CX546(10 mg·kg-1、40 mg·kg-1、80 mg·kg-1)。结果发现，亚慢性PCP诱导的认知缺陷显著降低分辨指数(discrimination index，DI)；而CX516能在NOR任务中逆转大鼠目标记忆中断。这些研究数据显示，AMPA受体正向变构调节剂可以作为治疗精神分裂症认知缺陷的一种途径。

2.2 恢复受损记忆及治疗记忆障碍

当成年大鼠重复经过相同的路线时，海马锥体细胞的位置区域会不对称地扩张。这种行为诱导的神经元可塑性表达利用了NMDA受体依赖性和类似于长时程增强(long-term potentiation，LTP)机制，并且可用于海马网络存储信息。老龄空间记忆受损大鼠表现出经验依赖的位置区域扩张可塑性的缺陷。对这种年龄相关缺陷的一种可能解释是谷氨酸功能的改变。事实上，NMDA受体和AMPA受体介导的海马CA1区场兴奋性突触后电位随着衰老而降低。Burke等[15]探讨了AMPA受体和NMDA受体活性的调整是否可以恢复这种经验依赖的可塑性，即通过CX516或者使用非竞争性拮抗剂盐酸美金刚(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐)提高AMPA受体活性，在这2种治疗条件下，监测老龄大鼠重复穿过圆形路径时多个海马CA1锥体细胞的空间激发特性。结果发现，与生理盐水基线条件相比，急性给予盐酸美金刚恢复了经验依赖的位置区域扩张。表明，NMDA受体的药理学调控可以改善海马网络的功能，对老龄受损记忆恢复至关重要。

Johnson等[16]对具有轻度认知障碍(mild cognitive impariment，MCI)的患者进行了临床前和初步临床试验，将CX516进行双盲安慰剂对照试验。结果表明，CX516具有增强记忆和提高认知能力的作用，是一种药物治疗记忆障碍新方法。

2.3 增强短期记忆和记忆编码

Ampakines是一系列同族药物，可以选择性地增大AMPA受体门控电流并改善行为任务的表现。Deadwyler等[17]研究发现，在空间短期记忆任务中，Ampakines可不断增强和改善行为表现。Granger等[18]和Lynch等[19]研究发现，CX516有利于增强老龄大鼠和人类的记忆。

Hampson等[20]在空间变异延迟不匹配样本(delayed nonmatch-to-sample，DNMS)模式中，训练了2组大鼠。第一组(n=12)用CX516和空白溶剂交替注射给药(1 d给予CX516，1 d给予空白溶剂，连续17 d)，然后7 d只给予空白溶剂；第二组(n=6)在相同天数内仅给予空白溶剂。结果发现，在一定时间内CX516提高了大鼠的DNMS行为表现，特别是在实验延迟的6～35 s内。第一组中有9只大鼠在交替注射CX516时及随后7 d不给药时药物效应表现为阳性；第二组大鼠均显示药物阳性效应，而没有显示DNMS行为表现的改善；第一组中有3只大鼠在交替给予空白溶剂期间没有表现出药物的滞后影响，但在给药前半天表现出优越的性能。这些表明，在DNMS模式中，CX516是一种有效的促进短期记忆的增强剂；给予CX516的实验动物，不仅给药期间的DNMS行为表现显著改善，而且在给药后也表现出药效延续性。

早期研究表明，AMPA受体调节剂可促进LTP作用、改善动物和人类几种记忆的构成；由于这些调节剂对受体动力学和突触传递的影响是多样化的，因此，它们对突触强度的促进作用可能不同。

Arai等[21]研究了CX516、CX546和环噻嗪等3种调节剂对海马CA1区域中的突触可塑性的影响。结果发现，前2种药物能明显增强突触传递，但对突触反应的振幅以及持续时间的影响不同；环噻嗪可以有效阻断AMPA受体脱敏。通过测量每次3个θ波脉冲刺激时获得稳定增强的可能性、最适刺激下的最大增强量以及长时程抑制(long-term depression，LTD)的影响来评估对可塑性的作用效果。结果表明，CX516和CX546对由重组NMDA受体(NR1/NR2A)介导的电流没有直接影响；增加AMPA受体的响应幅度或持续时间可以促进LTP的形成；有效减少反应失活的调节剂可以增加LTP和LTD的最大值，同时受体脱敏可轻微影响海马突触可塑性。

AMPA受体调节剂根据其对受体动力学的特定影响，在增强或抑制突触强度的能力上有很大不同，因此，它们可能在影响高级过程如记忆编码中存在差异。

2.4 增强识别记忆

寻找有效的认知提高剂是一个重要的健康挑战，调节谷氨酸神经传递在增强识别记忆方面具有非常大的潜力。有关谷氨酸受体拮抗剂的研究已经揭示内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex，mPFC)在关联识别记忆中起着核心作用。

Benn等[22]利用光遗传学技术对啮齿动物的mPFC的谷氨酸能神经元进行特定刺激，以寻找有效的认知提高剂。结果发现，CX516和CX546对兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential，EPSP)的作用不同，通过局部注射CX516可使认知增强效应被复制，并且这种认知性能的提升是通过增大EPSP的振幅来实现的，而不是通过长时间的刺激完成。表明，选择性刺激谷氨酸能神经元可以增强正常动物的关联识别记忆。

3 对FXS的影响

FXS是一种遗传性疾病，患者智力迟钝，其Xq27处有脆性部位。FXS 被认为是导致遗传性智力迟钝的最常见的原因，患者有精神障碍，包括注意力缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、自闭症、语言和行为障碍等。目前已经提出了几种药理学干预方法来治疗FXS。

Berry-Kravis等[23]在2006年进行了4周的随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验，以评价CX516对FXS的认知和行为影响功效和安全性。通过基线筛选出具有FXS(n=49)的受试者先给予1周安慰剂，然后随机分成CX516组和安慰剂组，分别给予一定剂量CX516或安慰剂，持续4周；分别在治疗前、治疗刚结束时和治疗结束后2周进行认知和行为检测。结果发现，CX516副作用很小，安全参数没有显著变化，没有严重的不良事件；在CX516组中存在12.5%的过敏性皮疹，1名受试者出现实质性皮疹；与安慰剂组相比，CX516组的记忆没有显著改善，语言、注意力/执行功能、行为和总体功能也没有显著改善。

2009年，Rueda等[24]通过对FXS同时有自闭症的患者进行研究，评估了CX516的作用效果，发现CX516组和安慰剂组之间无显著差异，作用效果不明显。安全性评估也未发现相关的副作用。

研究表明，CX516可能不足以用于治疗FXS。因此，AMPA介导的神经传递的调节能否作为治疗FXS的可行策略，有待进一步探讨。

4 镇痛

通过脊髓背侧角AMPA受体的增加，谷氨酸神经传递已经显示出了对慢性疼痛的诱导与维持作用[25]。前扣带皮层(anterior cingulate cortex，ACC)和杏仁体中的AMPA受体信号可以促进疼痛的传输[26]。通过AMPA受体传递在维持导水管周围灰质-延髓头端腹内侧区(periaqueductal gray-rostral ventromedial medulla，PAG-RVM)递减抑制通路的完整性具有关键作用。AMPA受体的谷氨酸信号传导在中枢疼痛循环中发挥作用而具有镇痛作用。

目前，迫切需要不产生呼吸抑制性的新型镇痛药。Ampakines在持续性神经病理性和炎性疼痛的大鼠模型中具有镇痛作用，它们能够增强AMPA受体功能，而且可以刺激呼吸运动来抵抗阿片样物质引起的呼吸抑制，但它们在慢性疼痛状态中的作用仍然未知。

Le等[27]研究了CX546和CX516在保留性神经损伤(spared nerve injury，SNI)模型大鼠的神经性疼痛和完全弗氏佐剂(complete Freund′s adjuvant，CFA)炎性疼痛模型中的镇痛作用；通过测试Ampakines对机械和冷刺激疼痛的作用及强制游泳试验评估了它们对抑郁症状的作用。结果发现，与DMSO对照组相比，CX546组减少了SNI模型和CFA模型中的机械和冷刺激疼痛，而CX516组只减少了SNI模型中的机械和冷刺激疼痛，CX546组还可以通过减少SNI模型和CFA模型中的强制游泳试验的不动性来减少疼痛的抑郁症状。

5 结语

除上述作用，CX516在改善左旋多巴治疗帕金森综合症诱导的运动障碍方面也有了突破性的研究进展[28]，还有延长突触反应和减弱受体脱敏的作用[29]，具有极大的治疗应用潜力。

CX516 在多种疾病的治疗研究中已取得一定进展，在治疗精神分裂症、逆转记忆缺陷和行为缺陷、镇痛等方面也已开展了广泛的药理学研究，但其疗效并未完全明确。目前，国内对AMPA受体正向变构调节剂的研究还很少，今后可基于现有的CX516的研究成果，在结构、方法、功效等多个方面研制出更多AMPA 受体正向变构调节剂，寻找新的药物。

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Research Progress in Pharmacological Action of Positive Allosteric Modulator CX516 of AMPA Receptor

WANG Qing-chuan1,LIU Liu1,XU Xiao-kang1,GAI Dong-wei1,MEI Qi-bing1,2,WU Xiang-long1*

(1.KeyLaboratoryforSpaceBioscienceandBiotechnology,SchoolofLifeSciences,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi′an710072,China;2.DepartmentofPharmacology,SchoolofPharmacy,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

CX516isapositiveallostericmodulatorofAMPAreceptorwhichplaysaroleinattenuatingdeficitsinexecutivefunction,enhancingmemory,improvingcognitiveability,improvingassociativerecognitionmemory,andreducingmechanicalandcoldallodyniainthemodelSNI.However,itremainsunclearwhetherCX516isaviabletherapeuticstrategyforthetreatmentoffragileXsyndrome(FXS),andCX516hasnosignificanteffectonimprovingcognitivedysfunction.WesummarizedpharmacologicalactionsofCX516,includingtreatmentofmentaldiseases,treatmentofcongnitiveandmemorydeficits,impactonFXS,andanalgesiceffect,etc.TheresultscanprovideanewreferenceforthestudyofCX516．

CX516;AMPAreceptor;cognitivedeficit;pharmacology

国家自然科学基金项目(21202130)，中央高校基本科研业务费专项资金项目(3102014JKY15005，310829161004)，陕西省自然科学基础研究计划面上项目(2015JM2067)，西北工业大学研究生创意创新种子基金项目(Z2017239)，大学生创新创业训练计划项目(国家级201510699278，201610699258)

2017-01-04

汪晴川(1992-)，女，安徽宁国人，硕士研究生，研究方向：生物制药，E-mail：547027402@qq.com；通讯作者：武祥龙，副教授，E-mail：wuxianglong@nwpu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.06.001

R962

A

1672-5425(2017)06-0001-05

汪晴川，刘柳，徐小康，等.AMPA受体正向变构调节剂CX516药理学作用研究进展[J].化学与生物工程，2017，34(6)：1-5，27.