革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度影响因素分析

李媛媛张光莉 田小银马 欢唐 琳张祺煜贾运涛罗征秀

1.重庆医科大学附属儿童医院呼吸科，2.儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室，3.重庆医科大学附属儿童医院药学部（重庆 400014）

革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度影响因素分析

李媛媛1,2张光莉1田小银1,2马 欢1,2唐 琳1,2张祺煜1,2贾运涛3罗征秀1

1.重庆医科大学附属儿童医院呼吸科，2.儿童发育疾病研究教育部重点实验室 儿科学重庆市重点实验室，3.重庆医科大学附属儿童医院药学部（重庆 400014）

目的探讨革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度的影响因素。方法收集93例革兰阳性球菌重症肺炎患儿的一般情况、生化检查结果及万古霉素血药浓度，回顾分析患儿临床资料中与万古霉素血药谷浓度相关的因素。结果在万古霉素40～60 mg/(kg·d)的给药方案下，93例革兰阳性球菌重症肺炎患儿中万古霉素血药谷浓度<10 mg/ L 54例、10～ mg/L26例、≥20 mg/L 13例，三组间谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、肾小球滤过率（GFR）和谷酰转肽酶（γ-GT）水平差异有统计学意义（P均<0.05），其中10～ mg/L组的AST和γ-GT最高，≥20 mg/L组ALT最高而GFR最低。多重线性回归分析发现，GFR与万古霉素血药谷浓度间存在负线性相关关系（R2=0.039，P＜0.05）。GFR≥90 mL/(min·1.73m2)、60≤GFR≤89 mL/(min·1.73m2)、30≤GFR≤59 mL/(min·1.73m2)组患儿对应万古霉素血药谷浓度中位数分别为8.7 mg/L、18.2 mg/L、6.5 mg/L，差异有统计学意义（P均<0.05）。结论革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度与GFR水平呈负相关，合并肾功能轻度损害者更易达到万古霉素目标血药谷浓度值。临床上应以指南推荐的较低剂量使用万古霉素，并注意密切监测其血药谷浓度。

重症肺炎； 万古霉素； 血药谷浓度； 儿童

重症肺炎是儿科危重病症，是导致5岁以下儿童死亡的主要原因之一[1]。万古霉素为糖肽类大分子抗生素，对革兰阳性菌具有强大杀菌活性，是目前世界认可的用于凝固酶阴性葡萄球菌感染的一线药物[2,3]。体内达到目标血药谷浓度范围是万古霉素发挥疗效的重要因素[4]，万古霉素药理作用与血药浓度之间具有一定相关性，血药浓度治疗范围是监测的重要指标，因此治疗过程中及时监测血药浓度，并结合患者具体情况调整剂量及用药，使血药浓度维持在安全、有效的范围[5]。2011 年美国感染性疾病学会（IDSA）再次发布的《关于万古霉素治疗成人和儿童MRSA感染的临床实践指南》指出，万古霉素谷浓度是指导剂量调整最准确、最实用的指标，儿童常规推荐谷浓度范围为10～15 mg/L，重症及复杂感染患儿可达15～20 mg/L[6]。万古霉素在重症肺炎患儿体内代谢情况复杂[7]，且儿童生理病理情况各异，个体差异极大，量小达不到治疗所需浓度，剂量过大易产生耳、肾毒性，临床医师常因患儿一般情况、生化指标等差异难以选择最佳用药方案。因此，明确影响革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度的因素，对指导儿童万古霉素合理用药、提高疗效、减少不良反应具有重要意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾分析2012年10月至2015年10月在重庆医科大学附属儿童医院住院的93例重症肺炎患儿。研究对象纳入标准：①年龄1月龄至18岁；②临床诊断为重症肺炎[1]；③送检标本培养出耐药革兰阳性球菌；④静脉滴注万古霉素，且至少有1个有效血药谷浓度测定值；⑤万古霉素用药剂量为40～60 mg/(kg·d)。排除标准：①入院前7天内于外院使用过万古霉素；②使用万古霉素时间<48 h；③非静脉使用万古霉素；④临床数据不完整或不清楚。根据指南推荐的万古霉素血药谷浓度，将研究对象按照血药谷浓度分为<10 mg/L组、10～ mg/L组、≥20 mg/L组。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患儿的年龄，性别，以及实验室检测指标包括尿素氮、血清白蛋白、血红蛋白（Hb）、谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、谷酰转肽酶（γ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、肾小球滤过率（GFR）、血清肌酐值（Scr）、万古霉素血药谷浓度。运用Schwartz 公式[8]推算肾小球滤过率（eGFR），eGFR[mL/(min·1.73m2)]= K×身高(cm) / Scr（μmol/L）。

1.2.2 血药浓度监测 本研究所用注射用盐酸万古霉素由希杰有限公司生产。在万古霉素第4或第5次给药前0.5小时留取静脉血监测其血药谷浓度（Cmin），采用荧光偏振免疫分析（TDx，美国Abbott公司）测定万古霉素血药浓度。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。非正态分布计量资料以中位数和四分位数范围表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验；计数资料以百分比或率表示，组间比较采用χ2或Fisher精确概率法检验；以血药谷浓度为因变量，将年龄、性别、白蛋白、尿素氮、血红蛋白、AST、ALT、γ-GT、ALP、GFR、Scr作为自变量，采用多重线性回归分析万古霉素血药谷浓度的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般情况

93例革兰阳性球菌重症肺炎患儿，男68例、女25例，中位年龄为12月龄（1～149月龄）。其中血药谷浓度<10 mg/L组54例，男38例、女16例，中位年龄14月龄（1～149月龄）；10～ mg/L组26例，男19例、女7例，中位年龄9月龄（1～127月龄）；≥20 mg/L组13例，男11例、女2例，中位年龄2月龄（1～102月龄）。三组年龄和性别差异无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

2.2 不同万古霉素血药谷浓度组生化指标比较

万古霉素血药谷浓度<10 mg/L、10～ mg/L和≥20 mg/L三组间比较，ALT、AST、GFR和γ-GT差异有统计学意义（P均<0.05），其中10～ mg/L组AST和γ-GT水平最高，≥20 mg/L组ALT水平最高而GFR水平最低。见表1。

多重线性回归模型分析显示GFR水平与万古霉素谷浓度呈负线性相关关系（R2=0.039，P=0.032），回归方程：万古霉素谷浓度=16.732－0.223×GFR。

结合多重线性回归分析结果，根据儿童肾功能慢性肾脏疾病（CKD）分级参照K/DOQI指南标准[9]将GFR分为肾功能正常[GFR≥90 mL/(min·1.73 m2) ，75例]、肾功能轻度损害[60≤GFR≤89 mL/(min·1.73 m2)，14例]、肾功能中度损害组[30≤GFR≤59 mL/ (min·1.73 m2)，4例]，其对应的万古霉素血药谷浓度为8.7（5.4～13.7）mg/L、18.2（7.8～20.5）mg/L、6.5（3.8～9.4）mg/L，三组间差异有统计学意义（H=9.64，P=0.008）。肾功能轻度损害组达到指南推荐目标谷浓度百分比显著高于肾功能正常及肾功能中度损害组（P=0.021），见表2。

表1 93例重症肺炎患儿万古霉素谷浓度临床资料[M(P25～P75)]

表2 不同等级GFR患儿血药谷浓度的比较

3 讨论

有文献证实，万古霉素所致肾功能损害与其过高血药谷浓度有关[10-12]。万古霉素为时间依赖性抗生素，有较长的抗生素后效应，具有“窄治疗窗”特点，其治疗浓度和中毒血药浓度相近，血药浓度过低会影响疗效并诱导耐药菌产生，浓度过高又会导致不良反应发生。目前万古霉素药品说明书和我国《万古霉素临床应用中国专家共识（2011 版）》[13]推荐用药方案为：儿童常规用药每次10～15 mg/kg，输注时间至少1 小时，每6小时给药1次。相关研究分析不同剂量万古霉素治疗金黄色葡萄球菌肺炎的疗效发现，治疗儿童金黄色葡萄球菌肺炎以60 mg/(kg·d)较为合理[14]。另一项对万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎的研究发现，使用剂量为40～60 mg/(kg·d)疗效明显优于其他给药方案[15]。因儿童处于不同生长发育阶段，药物在体内代谢情况复杂，个体差异极大，万古霉素有效血药浓度受多种因素影响，如患儿的体质量、年龄、基础疾病状态、肝肾功能状态、感染部位及细菌药物敏感性等都可以影响其在体内的代谢[16]。

万古霉素主要以原形从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄，血清半衰期与肾功能有关[17]，肾功能直接影响万古霉素在体内的消除过程。有研究发现万古霉素在重症肺炎患儿体内消除半衰期与肌酐清除率呈正相关[18]。烧伤患者万古霉素清除率与GFR呈正相关[19]。本研究发现，GFR是影响革兰阳性球菌重症肺炎患儿体内万古霉素血药谷浓度的重要因素，线性回归分析发现万古霉素血药谷浓度与GFR呈负线性相关，与文献相符。推测其与GFR降低致万古霉素体内清除率降低、代谢半衰期延长有关。

本研究结果显示，以万古霉素血药谷浓度为因变量，当GFR为预测变量时为最佳模型，但R2仅为0.039，也即GFR仅能解释万古霉素血药谷浓度改变的3.9%。万古霉素体内代谢是一个复杂的过程，与患儿的年龄、体质量、肝肾功能、药物结合率等都有密不可分的联系。本研究发现，不同万古霉素血药谷浓度组的AST、ALT、GFR和γ-GT水平差异有统计学意义，提示万古霉素血药谷浓度与肝功能有关，这与相关研究者认为万古霉素有少量通过胆汁及肝脏代谢的观点相符[4]。患儿万古霉素的血药浓度取决于静滴时血浆中药物浓度和药代动力参数，血浆中药物浓度与万古霉素血清蛋白结合率相关，而体内血清蛋白又与肝功能密切相关，因此，对于肾功能损害重症肺炎患儿，如再合并肝功能损害时，临床更应密切监测血药谷浓度以及药物可能出现的不良反应。

进一步分析肾功能对革兰阳性球菌重症肺炎患儿万古霉素血药谷浓度的影响发现，轻度肾功能损害组万古霉素血药谷浓度中位数为18.2 mg/L，显著高于肾功能正常组及肾功能中度损害组，且肾功能轻度损害组达到指南推荐目标血药谷浓度（10～20 mg/L）的比例显著高于其余两组患儿，这与肾功能损害降低万古霉素体内清除率、延长万古霉素体内代谢半衰期有关。但本研究还发现，肾功能中度损害组万古霉素血药谷浓度以及达到指南推荐目标血药谷浓度的比例均低于肾功能轻度损害组，这是否与中度肾功损害组样本量过少而导致样本误差或随肾功能损害加重、万古霉素体内代谢偏移既定预测模式有关尚不清楚，今后需扩大样本量、进行多中心大样本研究进一步讨论肾功能与万古霉素血药谷浓度之间的关系。

综上所述，万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎时，轻度肾功能损害革兰阳性球菌重症肺炎患儿更易达到目标谷浓度值，临床使用万古霉素时应关注患儿GFR水平，密切监测患儿万古霉素血药浓度，以提高临床疗效、并尽量减少药物不良反应发生。

[1]张建华, 李艳华. 儿童重症肺炎临床特征和诊断治疗 [J].中华临床医师杂志, 2013, 7(13): 5715-5718.

[2]Jacqz-Aigrain E, Zhao W, Sharland M, et al. Use of antibacterial agents in the neonate: 50 years of experience with vancomycin administration [J]. Semin Fetal Neonatal Med, 2013, 18(1): 28-34.

[3]Rubin LG, Sanchez PJ, Siegel J, et al. Evaluationand treatment of neonates with suspected late-onset sepsis: a survey of neonatologists’ practices [J]. Pediatrics, 2002, 110(4): e42.

[4]胡建英, 程昱. 儿童万古霉素血药浓度分析及给药方案探讨 [J]. 海峡药学, 2015, 27(10):264-266.

[5]卢岩, 孙健, 张静, 等. 340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析 [J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(5):649-651.

[6]Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary [J]. Clin Infect Dis, 2011, 52(3):285-292.

[7]许琼, 汪洋, 梅艳, 等. 重症肺炎患儿万古霉素血药浓度监测结果分析 [J]. 中国医药报道, 2009, 6(32):15-16.

[8]王芳, 姚勇, 朱赛楠, 等. 比较不同肾小球滤过率计算方法评价儿童慢性肾脏病肾功能的适用性 [J]. 中华儿科杂志, 2010, 48(11): 855-859.

[9]赖玮婧, 刘芳, 付平. 慢性肾脏病评估及管理临床实践指南解读——从K/ DOQI到KDIGO [J]. 中国实用内科杂志，2013, 33(6): 448-453.

[10]卫生部, 国家中医药管理局, 总后卫生部. 抗菌药物临床应用指导原则 [J]. 中国中医药现代远程教育, 2005, 3(2): 13-15.

[11]Martin JH, Norris R, Barras M, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists [J]. Clin Biochem Rev, 2010, 31(1): 21-24.

[12]罗德凤, 祁兢晶, 邹振红. 我院重症感染新生儿应用万古霉素血药浓度监测结果分析 [J].中国药房, 2015, 26(15):2041-2043.

[13]陈春辉, 李光辉. 美国感染病学会治疗成人及儿童甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染临床实践指南 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2011, 11(6):428-435.

[14]张光莉, 张慧, 刘茹, 等. 不同剂量万古霉素治疗儿童金黄色葡萄球菌肺炎的血药浓度分析 [J]. 中国当代儿科杂志, 2014, 16(10): 984-987.

[15]邹心, 张光莉, 周干, 等. 万古霉素治疗儿童革兰阳性球菌重症肺炎血药浓度与疗效分析 [J]. 临床儿科杂志, 2016, 34(8):570-574.

[16]陈陌义, 管向东, 何礼贤, 等. 万古霉素临床应用中国专家共识(2011版) [J]. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8):561-572.

[17]王丹, 刘春峰. 重症感染患儿万古霉素血药浓度分布特点分析 [J]. 中国实用儿科杂志, 2013, 28(11):851-853.

[18]汪洋, 宋新文, 许琼, 等. 万古霉素在重症肺炎患儿体内消除半衰期影响因素的研究 [J]. 中国医院药学杂志, 2011, 31(7): 550-554.

[19]Dailly E, Le Floch R, Deslandes G, et al. Influence of glomerular filtration rate on the clearance of vancomycin administered by continuous infusion in burn patients [J]. Int J Antimicrob Agents, 2008, 31(6): 537-539.

The factors in fl uencing serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia

LI Yuanyuan1,2, ZHANG Guangli1, TIAN Xiaoyin1,2, MA Huan1,2, TANG Lin1,2, ZHANG Qiyu1,2, JIA Yuntao3, LUO Zhengxiu1
(1. Department of Respiratory, Children's Hospital of Chongqing Medical University; 2. Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders. Chongqing Key Laboratory of Pediatrics; 3. Department of Pharmacy, Children's Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400014, China)

ObjectiveTo explore the factors in fl uencing serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia.MethodsThe general information, the biochemical test results, and plasma concentration of vancomycin were collected from 93 pediatric patients with severe gram-positive cocci pneumonia. The relative factors in fl uencing trough concentration of vancomycin were analyzed retrospectively.ResultsWith the dosage of 40-60 mg/ (kg·d), serum trough concentration of vancomycin were between 10-20 mg/L in 26 patients, <10 mg/L in 54 cases, ≥20 mg/L in 13 cases. The ALT, AST, GFR, and γ-GT were signi fi cantly different among three groups (P<0.05); the 10-20 mg/L group had the highest levels of AST and γ-GT, the ≥20 mg/L group had the highest level of ALT and the lowest level of GFR. Multiple linear regression analysis showed that GFR was negatively linearly correlated with the serum trough concentration of vancomycin (R2=0.039, P<0.05). The median serum trough concentration of vancomycin in pediatric patients with GFR≥90, 60‒90, 30‒60 mL/(min·1.73m2) were 8.66, 18.21, 8.45 mg/L respectively, and the difference is statistically signi fi cant (P<0.05).ConclusionsThe serum trough concentration of vancomycin is negatively linearly correlated with GFR in pediatric patients with severe grampositive cocci pneumonia. The patients with impaired renal function are easier to reach the target serum trough concentration of vancomycin. Clinical use of vancomycin should follow the low doses in the range the guideline recommended, and the serum trough concentration should be closely monitored.

severe pneumonia; vancocymin; serum trough concentration; child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.007

2016-11-01)

(本文编辑：蔡虹蔚)

国家临床重点专科建设项目（No.2011-873）

罗征秀 电子信箱：luozhengxiu816@163.com