儿童Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑炎和吉兰-巴雷综合征重叠的概率和时间

孙瑞迪付 斌江 军

1. 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（湖北武汉 421000）；2. 湖北省新华医院神经内科（湖北武汉 421000）

儿童Miller-Fisher综合征与Bickerstaff脑炎和吉兰-巴雷综合征重叠的概率和时间

孙瑞迪1付 斌2江 军1

1. 华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（湖北武汉 421000）；2. 湖北省新华医院神经内科（湖北武汉 421000）

目的探讨儿童Miller-Fisher综合征（MFS）与Bickerstaff脑炎（BBE）、典型吉兰-巴雷综合征（GBS），吉兰-巴雷变异型即咽-颈-臂吉兰-巴雷综合征（PCB-GBS）重叠的概率和时间。方法回顾分析确诊的128例MFS患儿的临床资料。结果128例MFS患儿中，60例为单纯MFS（眼肌麻痹、共济失调、反射减弱或消失，不伴有肢体无力和嗜睡，实验室检查提示有脑脊液蛋白-细胞分离和/或血清抗-GQ1b抗体阳性），28例发展为MFS/PCB-GBS（符合MFS诊断标准，并伴有咽部、颈部和上肢无力，上肢反射减弱或消失，不伴下肢无力），22例发展为MFS/GBS（符合MFS诊断标准，并伴有四肢无力），18例发展为MFS/BBE（符合MFS诊断标准，并伴有嗜睡、椎体束征阳性）。四组患儿发病年龄、起病至开始治疗时间、Hughes功能分级评分以及有前驱感染病史、血清抗-GQ1b抗体阳性比例、脑脊液蛋白-细胞分离比例均无统计学意义（P>0.05）。MFS患儿发展为BBE、PCB-GBS、GBS的时间在起病后10天内。结论MFS患儿重叠PCB-GBS、BBE、GBS的概率为50%，一般发生在症状起始后10天内，临床医师需要注意时间窗，合理调整用药。

Miller-Fisher综合征； Bickerstaff脑炎； 吉兰-巴雷综合征

Miller-Fisher综合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）是吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome， GBS）变异型，一部分MFS最后会发展为GBS。以往研究提示，GBS局灶变异型，即咽-颈-臂吉兰-巴雷综合征（pharyngeal-cervical-brachial Guillain-Barre syndrome，PCB-GBS）常常与MFS相关联[1-3]；同样也有报道MFS和Bickerstaff脑炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）相重叠，MFS和BBE与血清抗-GQ1b抗体紧密相关，并且有着同样的免疫机制[4-7]。因此推测MFS，BBE和GBS，PCB-GBS是一个连续疾病谱。MFS患儿通常预后较好，即使未进行特殊免疫治疗，恢复也较快[1-3]。然而如果MFS与GBS或BBE、PCBGBS重叠，免疫治疗或激素治疗就显得特别重要[8]，故早期识别重叠综合征对于患儿治疗非常有必要。本研究目的在于探究最初诊断为MFS患儿发展为GBS或BBE、PCB-GBS的概率，以及疾病发展的时间窗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾研究2010年6月—2016年6月武汉市儿童医院收治的81例、湖北省新华医院收治的47例确诊的MFS患儿，共128例。研究对象入选标准：①年龄3～ 16岁 ；②符合MFS诊断标准[9]；③排除其他可能病因，如急性小脑炎、急性共济失调、重症肌无力等。

MFS诊断标准[9]：年龄在3～16岁，急性起病，病程在4周内出现进行性相对对称性眼肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失，且不伴有肢体无力和过度嗜睡，没有咽、颈、臂无力，实验室检查提示脑脊液蛋白细胞分离和/或抗-GQ1b抗体阳性，并排除脑血管病、多发性硬化、重症肌无力等其他明确病因。MFS/PCBGBS诊断标准：年龄在3～16岁，急性起病，病程在4周内出现进行性相对对称性眼肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失，实验室检查提示脑脊液蛋白细胞分离和/或抗-GQ1b抗体阳性，且伴有咽、颈、上肢无力，上肢反射减弱或消失，不伴有下肢无力[9]。MFS/GBS诊断标准：年龄在3～16岁，急性起病，病程在4周内出现进行性相对对称性眼肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失，实验室检查提示脑脊液蛋白细胞分离和/或抗-GQ1b抗体阳性，四肢无力，可以伴有咽、颈无力，不伴有过度嗜睡或椎体束征阳性[9]。MFS/BBE诊断标准：年龄在3～16岁，急性起病，病程在4周内出现进行性相对对称性眼肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失，实验室检查提示脑脊液蛋白细胞分离和/或抗-GQ1b抗体阳性，并伴有过度嗜睡[9,10]、椎体束征阳性（反射亢进或病理征阳性），可伴有咽、颈或肢体无力，部分患儿有影像学改变。

1.2 方法

1.2.1 神经电生理检查 神经传导检查在MFS发病后14～28天进行，主要分析指标为正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经复合肌肉动作电位（compound muscle action potential，CMAP）、运动传导速度（motor conduction velocity，MCV）、末段潜伏期（distal motor latency，DML）、F波最短潜伏期，正中神经、尺神经、腓肠神经感觉神经电位（sensory nerve amplitude potential，SNAP）。

1.2.2 临床症状变化和随访 主要记录患儿首次就诊时临床症状（主诉）、前驱感染史及Hughes功能分级评分（HG评分）[11]，观察住院期间临床症状变化及时间，并在起病后6个月时进行随访。患儿生活能力评分应用HG评分[11]：健康，计0分；症状轻微，奔跑不受限制，计1分；奔跑受限，但行走>5 m，且不需要帮助，计2分；行走>5 m，但需要帮助，计3分；躺在床上或轮椅，计4分；需要辅助呼吸，计5分；死亡，计6分。HG评分0～2分为恢复良好[12]。同时监测患儿呼吸功能及行神经传导检查结果。

患儿家长均签订知情同意书，并经过医院医学伦理委员会批准。患儿临床体症由两名神经专科医师共同检查。

1.2.3 实验室及影像学检查 起病后1～4周内利用ELISA 方法检测血清中抗-GQ1b IgG抗体，起病后2～4周所有患儿均进行腰穿脑脊液检查。所有MFS/ BBE患儿均进行头颅MRI检查。

1.2.4 判断标准 神经电生理结合美国约翰·霍普金斯医院实验室肌电图正常值作为结果判定标准，以文献 [13,14]作为判定标准：3～16岁儿童神经传导以健康成人正常值为标准。1～3岁儿童神经传导为成人值的80%～90%，故神经传导速度和复合肌肉动作电位波幅正常范围设定为成人正常值的80%，远端潜伏期正常值设定为成人的120%[15]。

1.3 统计学方法

运用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析；非正态分布计量资料以中位数和四分位数范围表示，多组间比较采用Kruskal Wallis H秩和检验。计数资料以百分比或率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象一般情况

本研究共纳入128例MFS患儿，男68例、女60例，中位年龄为6岁（3～12岁）。MFS患儿60例，男35例、女25例，中位年龄6 岁（3～12岁）；MFS/PCB-GBS患儿28例，男15例、女13例，中位年龄5岁（3 ～ 8岁）；MFS/GBS患儿22例，男10例、女12例，中位年龄6 岁（3 ～9岁）；MFS/BBE患儿18例，男8例、女10例，中位年龄6 岁（3 ～ 12岁）。四组患儿中位年龄和性别差异无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

2.2 临床症状和重叠率

128例MFS患儿中， 60例（46.88%）在病程中仅表现为单纯MFS临床症状：眼肌麻痹、共济失调和腱反射减弱或消失；28例（21.88%）发展为MFS/PCBGBS；22例（17.19%）发展为MFS/GBS；18例MFS（14.06%）发展为MFS/BBE。四组患儿间有前驱感染史的差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.3 神经电生理检查结果

所有患儿均进行神经电生理检查。在神经传导检查中，22例MFS/GBS患儿中4例运动神经传导速度、潜伏期正常，波幅降低，感觉神经传导无异常，符合急性运动轴突性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）电生理表现；18例运动感觉神经波幅轻度下降，不伴有传导速度减慢和潜伏期延长，提示急性运动感觉轴突性神经病（acute motor and sensory axonal neuropathy，AMSAN）；异常比例数为100.0%（22/22）。18例MFS/BBE患儿中， 5例运动神经传导速度潜伏期正常，波幅降低，感觉神经传导无异常，符合AMAN电生理表现，异常比例为27.78%（5/18）。MFS/PCBGBS组28例患儿中，25例正中神经、尺神经运动感觉神经传导速度潜伏期正常，波幅降低，符合轴突型GBS电生理表现，异常比例为89.29%（25/28）。在MFS组60例患儿中， 32例正中神经和/或尺神经SNAP明显下降，不伴有运动神经传导异常，异常比例为53.33%（32/60）。没有患儿表现为脱髓鞘GBS电生理表现。

表1 四组疾病患儿临床资料比较

2.4 实验室及影像学检查

18例MFS/BBE患儿中5例头颅MRI T2WI出现异常高信号，部位为中脑2例、脑桥2例、延髓1例。106例患儿血清抗-GQ1b抗体阳性，83例有脑脊液蛋白细胞分离现象。四组患儿血清抗-GQ1b抗体阳性以及出现脑脊液蛋白细胞分离现象比例的差异无统计学意义（P均>0.05）。见表1。

2.5 四组患儿临床症状及预后比较

患儿平均住院时间为（21.26±4.20）d（14～30 d）。初次就诊时患儿 HG评分在MFS、MFS/PCB-GBS、MFS/GBS和MFS/BBE四组患儿间的差异无统计学意义（P>0.05）。在病程中，没有患儿需要辅助通气。自主功能受损见于8例MFS、5例MFS/PCB-GBS、4例MFS/GBS和4例MFS/BBE。最常见的自主神经功能障碍为排尿异常，见于12例患儿，包括5例MFS/PCBGBS、3例MFS、3例MFS/GBS和1例MFS/BBE；其次为血压异常，见于5例患儿。在接受治疗患儿中，大部分行IVIG治疗。第6个月进行电话随访，所有患儿均恢复良好，没有后遗症。

2.6 症状出现时间

在MFS/GBS患儿中，8例有咽部无力，12例有颈部无力。MFS/BBE患儿中咽部无力5例（表1）。在MFS/PCB-GBS组中，咽部无力出现中位时间为4 d（2～9 d），颈和臂区出现无力的中位时间为6.5 d（2～10 d），咽部无力出现时间早于颈和/或臂区出现无力时间，差异有统计学意义（Z=2.35，P=0.019）。

MFS/GBS组从MFS发展为四肢无力中位时间为6 d （2～9 d），颈无力出现的中位时间为6 d （4～7 d），咽部无力出现中位时间为4 d （2～6 d），三者间差异有统计学意义（H=4.46，P=0.024），即咽部无力出现时间早于四肢无力和颈无力出现时间。

MFS/BBE组中，过度嗜睡出现中位时间为5 d（2～9 d），咽部无力出现中位时间为6 d（4～9 d），两者间差异无统计学意义（Z=0.61，P=0.545）。

从MFS发展为MFS/PCB-GBS平均时间为（5.57±1.98）d，发展为MFS/GBS平均时间为（6.09±2.18）d，发展为MFS/BBE平均时间为（4.61±1.57）d，三者间差异有统计学意义（F=2.88，P=0.008），MFS发展为MFS/BBE时间最短。

2.7 治疗时间

60例单纯MFS患儿中27例进行IVIG治疗，33例患儿仅进行营养神经及对症支持治疗，60例单纯MFS患儿开始治疗时间为起病后（11.17±1.98）d；在28例MFS/PCB-GBS患儿中，20例行IVIG治疗，8例行激素治疗，28例患儿开始治疗平均时间为（11.36±1.64）d；22例MFS/GBS患儿中，20例行IVIG治疗，2例行激素治疗，22例MFS/GBS患儿开始治疗时间为（11.36±1.79）d；18例MFS/BBE患儿均进行IVIG治疗，且5例MFS/BBE患儿同时加用激素治疗，18例MFS/BBE患儿开始治疗时间为（11.17±1.47）d。四组患儿进行IVIG治疗的比例差异有统计学意义（P<0.001），但起病至开始治疗时间的差异无统计学意义（F=0.115，P=0.951）。

3 讨论

在初次诊断为单纯MFS的患儿，大约有50%的患儿发展为PCB-GBS、GBS、BBE，但进展类型复杂。根据以往研究， MFS、PCB-GBS、GBS、BBE可能为连续疾病谱[1,3]。此外，MFS重叠GBS、BBE、PCB-GBS大多发生在起病后10天内，国外报道时间窗为7天[16]，可能由于本组患者均为儿童，因而与成人相比，临床症状不容易观察到。在临床上，MFS患儿需要密切注意发病后10天内病情变化，根据病情变化，制定更合适的治疗方案[17]。本研究在电话随访中，患儿病情完全恢复，没有后遗症发生，提示四种疾病预后比较好。

MFS患儿的进展方式存在两种类型，即向上或向下发展。目前研究中大多数MFS/PCB-GBS初始症状为咽部无力，无力向下发展到颈部和臂区，如果继续向下发展，出现四肢受累，诊断则修改为MFS/GBS。相反，MFS/BBE向上发展到达中枢神经系统，受累部位可能为脑干网状系统，引起脑部功能障碍[17,18]。疾病向上或向下发展导致症状重叠。

MFS/PCB-GBS或MFS/GBS诊断有时比较困难，疾病首发症状不容易判断，两者鉴别不易。在MFS/ GBS中，8例患儿有咽部无力，12例患儿有颈部无力，提示MFS、PCB-GBS、GBS三者重叠，即MFS/PCBGBS/GBS。在MFS/GBS和MFS/PCB-GBS患儿中，咽部无力出现时间早于颈和臂区无力和/或四肢无力，提示咽部无力为MFS/PCB-GBS或MFS/GBS首发症状。28例MFS/PCB-GBS在病程中仅有局部无力（咽部、颈部和臂区），如果无力向下发展累及下肢，则可以诊断为MFS/GBS。在MFS/BBE患儿中，咽部无力5例，由于过度嗜睡患儿颈部-臂区轻度无力不容易观察到，提示MFS/PCB-GBS/BBE三者重叠可能。MFS发展为MFS/BBE时间短于MFS/PCB-GBS和MFS/GBS，提示疾病迅速进展为MFS/BBE特征。在四组患儿中，大部分血清抗-GQ1b抗体阳性，且组间无统计学差异，提示MFS、PCB-GBS、GBS、BBE的疾病连续性和相似的病理生理学。

本研究中，MFS/GBS，MFS/PCB-GBS和部分MFS/ BBE患儿神经电生理改变提示轴突型GBS，没有脱髓鞘型改变[19]，MFS患儿神经电生理异常表现为SNAP下降，这与以往文献报道一致[19]，可能与血清抗-GQ1b抗体阳性是轴突型GBS特征性实验室检查相关。

总之，MFS、PCB-GBS、GBS、BBE症状重叠并不少见，大约50%MFS会发展为PCB-GBS、GBS或BBE。但没有具体指标提示MFS是否会向上或向下发展，因为MFS、MFS/ PCB-GBS、MFS/GBS、MFS/BBE患儿的发病年龄、前驱感染史、HG评分、血清抗-GQ1b抗体阳性的差异没有统计学意义。患儿在起病后10天内可能有临床症状进展，因此临床医师需要特别注意MFS起病10天内症状发展情况，以调整治疗方案，改善预后。

[1]Pegg EJ, Chhetri SK, Lekwuwa UG, et al. An overlappingcase of Miller Fisher syndrome, Bickerstaff’s encephalitis, and the ASMAN variant of Guillain-Barre syndrome [J]. Case Rep Neurol Med, 2016, 2016: 1596850.

[2]Nagashima T, Koga M, Odaka M, et al. Continuous spectrum of pharyngeal-cervical-brachial ariant of Guillan-Barré syndrome [J]. Arch Neurol, 2007, 64(10),1519-1523.

[3]Chiba A, Kusunoki S, Obata H, et al. Serum anti-GQ1b IgG antibody is associated with ophthalmoplegia in Miller Fisher syndrome and Guillain Barré syndrome: clinical and immunohistochemical studies [J]. Neurology, 1993, 43(10): 1911-1917.

[4]Yuki N, Sato S, Tsuji S, et al. An immunologic abnormality common to Bickerstaff’s brain stem encephalitis and Fisher’s syndrome [J]. J Neurol Sci, 1993, 118(1): 83-87.

[5]Ogawara K, Kuwabara S, Yuki N. Fisher syndrome or Bickerstaff brainstem encephalitis? Anti-GQ1b IgG antibody syndrome involving both the peripheral and central nervous systems [J]. Muscle Nerve, 2002, 26(6): 845-849.

[6]Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, et al. Plasma-pheresis and Miller Fisher syndrome: analysis of 50 consecutive cases [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72(5): 680.

[7]Mori M, Kuwabara S. Fisher syndrome [J]. Curr Treat Options Neurol, 2011, 13(1): 71-78.

[8]Wakerley BR, Uncini A, Yuki N, et al. Guillain-Barré and Miller Fisher syndromes--new diagnostic classification [J]. Nat Rev Neurol, 2014, 10(9): 537-544.

[9]Odaka M, Yuki N, Yamada M, et al. Bickerstaff’sbrainstem encephalitis: clinical features of 62 cases and a subgroup associated with Guillain-Barré syndrome [J]. Brain, 2003, 126(Pt 10): 2279-2290.

[10]Hughes RA, Newsom-Davis JM, Perkin GD, et al. Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy [J]. Lancet, 1978, 2(8093): 750-753.

[11]Dhar R, Stitt L, Hahn AF. The morbidity and outcome of patients with Guillain-Barré syndrome admitted to the intensive care unit [J]. J Neurol Sci, 2008, 264(1-2): 121-128.

[12]Lee JH, Sung IY, Rew IS. Clinical presentation and prognosis of childhood Guillain-Barré syndrome [J]. J Paediatr Child Health, 2008, 44(7-8): 449-454.

[13]Péréon Y, Nguyen The Tich S, Fournier E, et al. Electrophysiological recording of deep tendon re fl exes: normative data in children and in adults [J]. Neurophysiol Clin, 2004, 34(3-4): 131-139. 15 .

[14]刘沉涛, 张国元, 王国丽, 等. 儿童急性运动轴索性多发性神经病临床-电生理特征及预后 [J]. 中国当代儿科学杂志, 2013, 15(3), 192-195.

[15]Sekiguchi Y, Mori M, Misawa S, et al. How often and when Fisher syndrome is overlapped by Guillain-Barré syndrome or Bickerstaff brainstem encephalitis? [J]. Eur J Neurol, 2016, 23(6): 1058-1063.

[16]Mori M, Kuwabara S, Yuki N. Fisher syndrome: clinical features, immunopathogenesis and management [J]. Expert Rev Neurother, 2012, 12(1): 39-51.

[17]Saito K, Shimizu F, Koga M, et al. Bloodbrain barrier destruction determines Fisher/Bickerstaff clinical phenotypes: an in vitro study [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2013, 84(7): 756-765.

[18]Umapathi T, Tan EY, Kokubun N, et al. Non-demyelinating, reversible conduction failure in Fisher syndrome and related disorder [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83(9): 941-948.

[19]Arányi Z, Kovács T, Sipos I, et al. Miller Fisher syndrome: brief overview and update with a focus on electrophysiological fi ndings [J]. Eur J Neurol, 2012, 19(1): 15-20.

(本文编辑：蔡虹蔚)

《临床儿科杂志》未委托第三方征稿声明

近年来，网络上充斥着各种代发论文的信息，侵害作者利益，影响杂志声誉！

《临床儿科杂志》严正声明，本刊仅接收官方网站投稿，从未委托第三方征稿，也未成立杂志QQ群，请读、作者勿相信非官方网站信息，如有疑问请致电021-25076489。

编辑部官方网站http：//www.jcp-sh.org.cn；电子信箱：jcperke@sina.com，jcperke@126.com。本刊不收取审稿费，仅收取少量版面费，用于杂志印刷和为读者提供免费在线浏览期刊全文的服务。汇款地址：上海市控江路1665号，请勿寄钱给个人。其他地址均为假冒地址。

特此声明。

《临床儿科杂志》编辑部

The probability and timing of Miller-Fisher syndrome progressing to Guillain-Barre syndrome or Bickerstaff brainstem encephalitis in childhood

SUN Ruidi1，FU Bing2, JIANG Jun1
(1. Department of Electrophysiology, Wuhan Children's Hospital, Wuhan 421000, Hubei, China; 2. Hubei Xinhua Hospital, Wuhan 421000, Hubei, China)

ObjectiveTo investigate the probability and timing of childhood Miller-Fisher syndrome (MFS) progressing to Bickerstaff brainstem encephalitis (BBE), classical Guillain-Barre syndrome (GBS), and pharyngeal-cervical-brachial (PCBGBS).MethodsThe clinical data of 128 children with con fi rmed MFS diagnosis were retrospectively analyzed.ResultsAmong 128 children, 60 cases were simple MFS (ocular muscle paralysis, ataxia, reflexes diminished or disappeared, without limbs weakness and lethargy; laboratory tests suggest cerebrospinal fluid protein-cell separation and/or serum anti-GQ1b antibody positive), 28 cases developed MFS/PCB-GBS (met MFS diagnosis criteria, accompanied by weakness of pharynx, neck and upper limb, weakened or disappeared of upper limb re fl ex, without weakness of lower limb), 22 cases developed MFS/GBS (met MFS diagnosis criteria, accompanied by weakness of limb), 18 cases developed MFS/BBE (met MFS diagnosis criteria, accompanied by lethargy, pyramidal tract positive). There were no differences in the age at onset, the interval from onset to the start of the treatment, Hughes functional grading, and the percentage of cases having a history of preceding infections, the rate of positive serum anti-GQ1b antibody, the ratio of albumin cytological dissociation in cerebrospinal fl uid among 4 groups (P>0.05). The interval from MFS onset to progression to MFS/PCB-GBS, MFS/GBS, or MFS/BBE was within 10 days.ConclusionsIn children with MFS, 50% developed PCB-GBS, GBS, or BBE, which occurred within 10 days after onset. Clinicians should pay attention to the time window and adjust the medicine rationally.

Miller-Fisher syndrome; Bickerstaff brainstem encephalitis; Guillain-Barre syndrome

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.011

2016-08-29)

武汉市科技创新平台——儿童神经疾病临床医学研究中心资助项目（No.武科计2014-160号）

江军 电子信箱：jiangjunzm@163.com