眼表鳞状细胞癌的临床表现△

张锐 钱江 郭洁 毕颖文 袁一飞



·临床研究·

眼表鳞状细胞癌的临床表现△

张锐 钱江 郭洁 毕颖文＊袁一飞

目的 探讨眼表鳞状细胞癌(SCC)的临床表现。方法 回顾性系列病例研究。收集2014年11月～2016年10月在本科治疗的眼表SCC患者22例，进行全面的眼科检查和全身检查。患者均在局部或全身麻醉下行眼表SCC切除手术。结果 切除组织病理及免疫组织化学分析均证实为眼表SCC。肿瘤发生于颞侧14例(63.6%)，发生于鼻侧5例(22.7%)，环绕角膜生长2例(9.1%)，位于角膜表面1例(4.5%)。其中累及角膜缘19例(86.4%)，环绕角膜缘2例(9.1%)，仅累及结膜2例(9.1%)，累及半月皱襞1例(4.5%)，累及巩膜13例(59.1%)，侵犯至眼内2例(9.1%)。肿瘤的外观表现：结节状7例(31.8%)、菜花状5例(22.7%)、草莓状5例(22.7%)、乳头状4例(18.2%)、角结膜缘弥漫性增厚1例(4.5%)。多数肿瘤基底宽阔，厚度中等。伴有局部淋巴结肿大4例(18.2%)。4例患者(18.2%)手术后复发，再次手术，其中2例(9.1%)侵犯至眼内，行眼球摘除手术。结论 睑裂部角膜缘是眼表SCC的好发部位，其中颞侧较为常见。临床表现多样，可侵犯眼内，少数患者伴有局部淋巴结增大。早期诊断和手术完整切除对于预后至关重要。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：180-183)

眼表；鳞状细胞癌；临床表现

眼表鳞状细胞新生物(ocular surface squamous neoplasia, OSSN)是指角膜、结膜鳞状上皮细胞来源的新生物，分为多种类型[1]。按照病理类型，可分为良性病变，包括鳞状细胞良性增生、乳头状瘤；交界性病变，主要是轻度不典型增生；恶性病变，包括原位癌(carcinomainsitu, CIS)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)等。近年来，结膜上皮内瘤变(conjunctival intraepithelial neoplasia，CIN)的诊断已经广泛用于眼球表面的肿瘤，这个诊断包括了以往诊断的结膜上皮异型增生和原位癌[2]。本文仅对我院诊治的累及角膜和球结膜眼表的SCC临床表现进行总结和分析。

1 资料与方法

收集2014年11月～2016年10月在本科就诊的角膜和结膜SCC患者22例，既往未经过手术治疗，排除累及眼睑和眼眶的患者。完整采集患者的病史资料，完善相关辅助检查。所有患者均由同一眼肿瘤专科医师，按照统一的诊疗规范进行检查。分析这些病例的临床资料，包括患者性别、年龄、眼别、病史、耳前及颌下淋巴结触诊、全身情况等。详细询问患者眼病史及全身疾病史，进行详细的眼部检查，包括视力、裂隙灯显微镜及眼底检查，记录其临床特点和累及部位。怀疑有巩膜累及者进行超声生物显微镜(ultrasound biomicroscopy,UBM)检查。对于可疑患者进行眼眶计算机体层扫描(CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查，以排除眼内或眼眶受累。淋巴结肿大的患者行颈部MRI以辅助诊断，并请头颈专科医师会诊。对全部患者进行眼表肿块的手术切除，切缘冷冻，根据组织缺损情况进行异体结膜移植、羊膜移植、板层角膜或巩膜移植等。切除的标本均进行病理检验。

2 结果

2.1 一般情况 所有患者均经手术切除和病理证实为眼表SCC。其中男性16例(72.7%)，女性6例(27.3%)，就诊时年龄51～83岁，平均(65.8±10.8)岁。

2.2 临床表现

1)就诊时最佳矫正视力：0.8～眼前手动。

2)眼部检查。右眼10例(45.5%)、左眼12例(54.5%)，均为单眼发病。主诉：发现眼部肿块20例(90.9%)、眼红17例(77.3%)、眼痛5例(22.7%)、异物感7例(31.8%)、畏光5例(22.7%)、流泪3例(13.6%)、视力下降2例(9.1%)。肿瘤发生部位：颞侧14例(63.6%)、鼻侧5例(22.7%)、环绕角膜生长2例(9.1%)、角膜表面1例(4.5%)，其中累及角膜缘19例(86.4%)、仅累及结膜2例(9.1%)、累及半月皱襞1例(4.5%)、累及巩膜13例(59.1%)、侵犯至眼内2例(9.1%)。肿瘤的外观表现：结节状8例(36.4%)、菜花状5例(22.7%)、草莓状4例(18.2%)、乳头状4例(18.2%)、角结膜缘弥漫性增厚1例(4.5%)(图1)。肿瘤范围：肿瘤基底≤5 mm 2例(9.1%)、5～10 mm 6例(27.3%)、>10 mm 14例(63.6%)；肿瘤厚度≤3 mm 6例(27.3%)、3～5 mm 13例(59.1%)、>5mm 3例(13.6%)。

3)全身检查。局部淋巴结肿大4例(18.2%)，其中仅1例(4.5%)经病理证实为局部淋巴结转移，后期进行了颈部淋巴结清扫，随访未见全身转移；另外3例淋巴结活检证实为炎症。血液检查中，未见有人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)阳性病例。1例女性患者有乳腺癌切除史。其他系统性疾病均与眼表疾病无相关性。

4)手术方式。手术完整切除病灶，切缘结膜冷冻2次。20例(90.9%)患者术中进行了结膜囊的重建。累及角膜、巩膜的患者同时进行了板层角膜和(或)巩膜的切除，其中5例(22.7%)联合板层角巩膜移植术。4例(18.2%)患者复发，再次手术。其中2例(9.1%)复发后侵犯至眼内，行眼球摘除手术；另外2例(9.1%)复发后侵犯深部角膜和巩膜，再次扩大切除后进行了异体板层角巩膜修补，随访至今未见再次复发。

5)预后和随访。4例患者局部肿块复发后再次手术，其中3例(75%)初诊时肿块的形状为菜花状，1例(25%)为结节状；4例患者肿瘤基底均>10 mm(100%)；肿瘤厚度3～5 mm 1例(25%)，>5 mm 3例(75%)。随访3～25个月，平均18.5个月。截至目前，22例患者均存活。

图1. 角结膜SCC患者眼前节照片 A.肿块呈草莓状，质软，肥厚、隆起，累及角膜、结膜和部分角膜缘，病变主要位于颞侧，周围结膜充血；B.肿块呈结节状隆起，累及角膜缘，病变主要位于颞下方；C.肿瘤呈菜花状，上方覆盖角膜的部分可移动；D.肿块呈局限结节状，累及角膜缘，边界清晰，有粗大的滋养血管长入

3 讨论

眼表SCC是一种原发性、上皮性恶性肿瘤，多发生于老年人，男性多见。病因尚不明确，可能与日照、人乳头瘤病毒或HIV感染、遗传或免疫性炎症等有关[3-4]。

眼表SCC位于眼球表面，除少数仅累及睑结膜或穹隆结膜者，多数病变部位明显。但由于早期无明显刺激症状，且未累及瞳孔区者不影响视力，常常被患者忽视，延迟就诊。另外，早期的眼表SCC与眼表其他良性肿瘤不易区别，因此常延误诊断，失去治疗最佳时机，而造成严重损害，甚至危及生命。肿瘤好发于角膜缘，因为角膜缘的细胞分裂增殖最为活跃，早期出现鳞状上皮发育不良，进而部分细胞癌变。本组病例有19例患者病变累及角膜缘，其中睑裂部颞侧角膜缘发病率最高。早期多表现为灰白色隆起，表面粗糙，生长缓慢；后期逐渐扩大呈结节状、菜花状、草莓状或乳头状，并向深部侵犯，与既往文献[5]报道一致。

眼表SCC可以发生在角膜和结膜的任何部位，也可累及穹隆部、泪阜结膜和睑结膜。部分病例可发生于角膜表面。在我们的病例中，瘤体多呈粉红色、灰红色或灰白色扁平隆起，也有表现为半透明、胶样或泡状，表面粗糙，呈肉芽状，有草莓样血管长入，表面质地较脆，触之易出血。肿瘤的基底宽阔，基底部范围多数超过10 mm，而厚度以3～5 mm最多见。肿瘤质地较硬，血管丰富，周围结膜充血明显，可见滋养血管长入瘤体内，多数与周围结膜组织界限清晰[6]。肿瘤多起源于睑裂区的球结膜或角膜缘，早期生长缓慢，在眼球表面向外生长，侵犯角膜、结膜，也可以沿着角膜缘生长。角膜的前弹力层是有效的机械屏障，促使肿瘤细胞沿球结膜一侧生长，或沿着角膜表面蔓延而不向深层浸润[7]。后期肿瘤明显增大，表面可破溃糜烂，形成菜花状外观，并向深层侵犯，甚至可以突破巩膜表面和角膜的前弹力层向眼内生长[8]。在我们的患者中，4例复发者初诊时也是以菜花状外观为主，另有1例为结节状肿块，肿瘤的基底宽大。亦有少数呈弥漫性生长的肿物或类似于顽固性结膜炎的表现[9]。肿瘤细胞可经巩膜静脉窦侵入眼内，也可向深部侵及房角Schlemm管，并由此经小梁网而进入眼内[10]。有时继发感染，有黏脓性分泌物。可伴有耳前和颌下淋巴结肿大、压痛。

角结膜缘的肿物早期容易发现，大多数病变通过临床和裂隙灯详细检查，能够做出比较正确的诊断。但是，肿瘤生长早期需与翼状胬肉、睑裂斑、泡性角结膜炎、良性遗传性角化不良及假性上皮瘤性增生等疾病相鉴别，也应与其他类型的OSSN相鉴别。累及角膜者，需与角膜营养不良、炎症相鉴别[11]。在本组患者中，早期的病例多出现类似翼状胬肉、睑裂斑等的表现。其与翼状胬肉的鉴别要点在于，翼状胬肉多为从边缘角膜向结膜生长的三角形病灶，头部前方边缘的角膜上皮有一些脂质性改变，伴有充血和粗大血管，而SCC表面可有结节，或胶状外观，不如翼状胬肉表面平滑；多数与正常角膜边界清晰，少数伴有角膜表面原位癌的雾状混浊；结膜肿块中血管呈细小松针状。与睑裂斑的鉴别在于，睑裂斑位于睑裂区，可以因炎症而充血；而结膜SCC可位于睑裂区或其他部位，常常伴有粗大的滋养血管。对于诊断存在怀疑的患者，可以手术切除，病理明确诊断。

本组患者中有13例病变累及巩膜，2例侵犯至眼内，这在术前通过临床表现很难确定，仅仅通过肿瘤范围广泛而高度怀疑。应用UBM或MRI可辅助诊断，指导治疗方案的制订。4例患者有淋巴结肿大，其中仅1例经病理证实为局部淋巴结转移，另外3例为继发感染引起的反应性淋巴结肿大。有报道表明，HIV感染者眼表SCC的发病率有所增高[2]，但本组患者未发现HIV阳性者。

在病理上，大多数结膜SCC的细胞分化较好，表面常有角化。病变组织与正常组织之间界限清晰，癌细胞呈巢状或团块状浸润性生长。肿瘤细胞呈多边形、短棱形或不规则形，胞核有不同程度的异型性，核分裂象常见。低分化的SCC癌细胞常倾向于小巢状或条索状；而未分化的SCC癌细胞往往无一定排列方式。诊断SCC重要的是肯定有细胞间桥及角化。免疫组织化学检查可协助诊断[12]。累及角膜者见角膜上皮异常增生，极性紊乱。角膜表面的SCC常侵犯前弹力层或角膜实质层，文献中报道有很少数病例癌细胞可穿透角巩膜缘组织侵入眼内生长[13]。临床上UBM检查可显示肿瘤细胞侵犯角膜的深度。原位癌与SCC的鉴别主要依靠病理检查，前者肿瘤细胞仅限于上皮内，组织切片见上皮增厚，而上皮的基底膜是完整的[14]。在临床上两者并没有明确的鉴别标准，滋养血管的出现、瘤体本身富含血管以及结节状病变更倾向于SCC的诊断[15]。

眼表SCC的治疗首选手术切除。通常应用手术完整切除，切缘距离肿瘤边缘2 mm以上。由于肿瘤细胞比较松脆，容易脱落，因此术中要注意避免手术器械触碰瘤体，即采用非接触技术(no touch technique)，以免被肿瘤细胞污染，导致肿瘤在邻近正常组织内播散和种植。在切除肿瘤后，应对结膜切缘进行2次冷冻处理，以减少残存肿瘤引起的复发可能[16]。早期肿瘤仅累及角膜上皮和结膜，完整切除联合异体结膜移植预后良好。而当肿瘤侵犯角膜前弹力层和巩膜表面时，为完整切除，通常需要同时进行板层角膜和巩膜的切除，可以联合板层角巩膜移植术。如果切缘未见肿瘤细胞，则术后无需辅助治疗，可长期随访。当无法完全切除肿瘤时，也可应用局部敷贴放疗进行后续治疗[17]。当肿瘤累及穹隆结膜时，常常病变范围广泛，需要大范围切除联合切缘冷冻术，同时进行结膜囊重建。穹隆结膜受累者易向眶内蔓延，如超越眼表范围无法修补，需行眼眶内容剜除手术，术后辅助放疗[14]。少数病变侵犯眼内，也常常需要进行眼球摘除甚至眼眶内容剜除术。因此，早期明确诊断和及时治疗非常重要。对于有眼表SCC手术后复发的患者，也应警惕其眼内及眶内侵犯的可能性。本组2例病变累及深部角巩膜，行肿瘤切除联合板层角巩膜移植术，术后仍然复发，侵犯至眼内，最终进行了眼球摘除手术。但因本组病例未收集侵犯眼睑及眼眶患者，因此没有进行眼眶内容剜除的病例。对于怀疑SCC的翼状胬肉或睑裂斑，需要病理鉴别的患者，在手术过程中，切缘也应距离病变边缘2 mm以上。近期有研究[16,18]表明，应用干扰素-α2b(interferon-α2b, IFN-α2b)可有效治疗眼表鳞状上皮新生物，也可用于手术后切缘阳性者的补充治疗，能够有效地减少复发比例。

眼表SCC早期病变局限，进展缓慢，患者无明显的临床症状，容易被忽视，延迟就诊，也容易被临床医师误诊为其他良性病变。后期发展较为迅速，常累及睑裂处角膜缘，表现为结节状、菜花状、草莓状或乳头状，可沿角膜表面生长，或环绕角膜缘浸润。病变局限者完整切除，预后较好；少数患者向眼内或眶内发展，手术完整切除困难，易转移至局部淋巴结或发生远处转移，预后较差[19]。因此，眼科医师应充分认识该病的临床特征和病程特点，争取早期发现、诊断，并根据患者病变的具体情况，制订个体化的治疗方案，以减少复发和转移[20]。

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(本文编辑 诸静英)

Ocular manifestations of ocular surface squamous cell carcinoma

ZHANGRui,QIANJiang,GUOJie,BIYing-wen＊,YUANYi-fei.
DepartmentofOphthalmology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity;ShanghaiKeyLaboratoryofVisualImpairmentandRestoration,Shanghai200031,China

QIAN Jiang, Email: qianjiang58@126.com

Objective To investigate the clinical presentation of ocular surface squamous cell carcinoma (SCC).Methods This is a retrospective case series of 22 consecutive patients with ocular surface SCC representing between November 2015 and October 2016 at Eye and ENT Hospital of Fudan University. Each patient underwent complete ophthalmologic, systemic examination and surgery. Results Histopathological and immunohistochemical assessment revealed SCC in all patients. The lesion situated temporally in 14 patients(63.6%), nasally in 5 patients (22.7%), surrounding the cornea in 2 patients(9.1%), extending onto the cornea surface in 1 patient (4.5%), limbus in 19 patients(86.4%), surrounding the limbus in 2 patients (9.1%), plica semilunaris in 1 patient (4.5%), deep in the sclera in 13 patients (59.1%)and 2 patients(9.1%)with intraocular involvement. The tumors may appear nodular in 7 patients (31.8%), cauliflower-like in 5 patients(22.7%), strawberry-like in 5 patients(22.7%), papillary in 4 patients(18.2%)or diffuse thickening in 1 patient(4.5%). Involvement of regional lymph nodes was found in 4 patients (18.2%). Four patients(18.2%)relapsed after surgery and underwent reoperation. Two patients(9.1%)had intraocular involvement and

enucleation. Conclusions Limbus is the predilection site of ocular surface SCC, and temporal quadrant is more common. The clinical presentations of ocular surface SCC are various and can present with intraocular extension. Involvement of regional lymph nodes may occur in some patients. Early diagnosis and complete excision are very important for prognosis. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:180-183)

Ocular surface; Squamous cell carcinoma; Clinical manifestation

国家自然科学基金青年项目(81100656/H1203)；上海市科委基金项目(14411961800)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海市视觉损害与重建重点实验室(复旦大学)＊病理科 上海 200031

钱江(Email：qianjiang58@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.03.008

2016-11-25)