经导管动脉栓塞联合阿帕替尼治疗甲状腺未分化癌二例

卢伟 杨剑 金鑫荔 杨超

经导管动脉栓塞联合阿帕替尼治疗甲状腺未分化癌二例

卢伟 杨剑 金鑫荔 杨超

甲状腺未分化癌； 阿帕替尼； 经导管动脉栓塞

甲状腺癌是最常见内分泌系统的恶性肿瘤，发病率有明显升高趋势。据统计，美国2006年至2010年男性发病率增长了5.4%，女性发病率增长了6.5%[1]。在我国，甲状腺癌的发病率为4.21/10万，居肿瘤发病率的第10位。甲状腺未分化癌（anaplactics thyroid carcinoma，ATC）占甲状腺癌的1%～2%，但因恶性程度高、发展迅速、容易导致局部压迫和远处转移，死亡率高达 14%～39%[2-3]。ATC除了 很早期患者（R0/R1）能手术切除外，其他均失去手术切除机会。对于不能手术切除的ATC，可考虑放疗、化疗，但局部控制率低。目前研究表明，ATC存在多基因突变如BRAF、RAS、PTEN-PI3K-AKT等基因突变，为分子靶向治疗提供依据[5-6]。临床上对分化型甲状腺癌采用索拉菲尼、舒尼替尼、帕唑帕尼等药物治疗，取得了令人鼓舞的疗效。但对于ATC的靶向药物治疗报道甚少，尚未见将阿帕替尼用于ATC的报道。本文报道2例ATC压迫气管、喉返神经及颈部血管，采用阿帕替尼治疗获得缓解的病例，并结合该病例对阿帕替尼治疗甲状腺癌现状进行文献复习。

1.病例报告

病例1 患者女，61岁，2014年11月因颈部肿物行“甲状腺全切+双侧气管食管沟淋巴结清扫术”，术后病理示ATC。术后行131I核素内放疗，后定期复查未见复发转移。2015年4月出现颜面部浮肿，伴颈部肿物缓慢增大，CT示甲状腺癌术后局部复发，颈前区、气管周围、血管间隙多发不规则形肿物，并侵犯右颈内静脉-上腔静脉、左无名静脉内癌栓形成，增强见明显强化。2015年6月于我科行经导管肿瘤供血动脉化疗栓塞术及锁骨下静脉-上腔静脉支架植入术，术中造影提示：双侧甲状腺上动脉、双侧甲状颈干、右侧支气管动脉参与供血，用聚乙烯醇（PVA）颗粒对上述动脉进行栓塞。并于右颈内静脉-上腔静脉及左无名静脉分别放置支架，开通血管后见血流通畅。术后颜面浮肿消退，肿物明显缩小。患者术后1个月再次出现颜面部及颈部肿胀，伴吞咽困难，并逐渐出现饮水呛咳、声音嘶哑等症状，喉镜提示右侧声带麻痹。予胃肠营养管置入术，并予肠内营养改善患者营养。再次行肿瘤供血动脉化疗栓塞联合射频消融术，术后患者症状短暂缓解，后颜面浮肿和吞咽困难、饮水呛咳逐渐加重，并出现心慌胸闷、呼吸困难症状。复查CT提示肿瘤较前进展，颈前区、气管周围、血管间隙多发不规则肿物，压迫气管、食管，上腔静脉-左无名静脉支架内瘤栓形成，右心室内可见充盈缺损，考虑为癌栓形成（图1A、1B）。与患者充分知情告知并签署知情同意书后，于2016年1月给予口服阿帕替尼靶向治疗（250 mg/次，2次/d）。患者服药后出现轻度高血压、手足综合征，对症处理后均得到较好控制。服药半月后患者颜面部浮肿消退，吞咽困难改善，拔除胃肠营养管。治疗6个月后复查，CT示颈部肿物较前明显缩小，气管周围及血管间隙多发肿物基本消失，右心室癌栓较前无明显变化（图1C、1D）。

病例2 患者女，46岁，甲状腺癌切除术后5年，呼吸困难15 d入院。2011年6月发现甲状腺肿物，行甲状腺全切术，病理甲状腺未分化癌。术后行131I核素内放疗2次，并口服左甲状腺素片。2015年10月因刺激性干咳行MRI提示前上纵膈软组织肿块，侵犯邻近气管壁，行射波刀6次，总剂量37.2 Gy，效果不佳，并逐渐出现咳嗽、咳痰、声嘶。入院15 d前因呼吸困难加重入院。入院查体：被动半侧卧位，呼吸困难、喉鸣音明显。CT提示颈前部不规则肿物，气管受压、侵蚀，管腔变形、狭窄（图2A、2B）。经过与患者充分知情告知并签署知情同意书后，给予口服阿帕替尼靶向治疗（250 mg/次，2次/d），同时行经导管甲状腺上、下动脉栓塞术。治疗后3 d，患者呼吸困难显著改善，喉鸣音消失、声音嘶哑明显好转。继续口服阿帕替尼治疗后6个月后，复查CT示肿瘤病灶大范围坏死、缩小，部分空腔形成，气管内肿瘤组织基本消失（图2C、2D）。服药过程中患者出现颈部及咽喉部疼痛，VAS评分2～3分，对症处理后均得到较好控制。未出现出现高血压、手足综合征、腹泻等不良反应。

图1 病例1（女，61岁，甲状腺未分化癌术后复发）治疗前后CT表现

2.讨论

不同细胞来源的甲状腺癌具有不同特征和预后，病理上分为：乳头状甲状腺癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、滤泡状甲状腺癌（papillary thyroid carcinom，PTC）、低分化甲状腺癌和ATC。FTC和PTC是分化型甲状腺癌，占90%～95%，低分化甲状腺癌和ATC较少见，其中ATC仅占1%～2%[6]。大多数FTC和PTC通过手术、131I放疗和促甲状腺素（TSH）抑制可得到很好的控制甚至治愈。ATC虽然发病率低，但是就诊时往往已经发生周围侵犯，压迫破坏周围组织或发生远处转移，因此即使是早期患者手术后，仍需要进行化疗和放疗。ATC需要更多治疗模式的联合，其中包括联合靶向治疗手段。目前，有许多关于ATC特异性基因研究，在ATC患者普遍存在表皮生长因子受体（EFGR）过表达现象，BRAF（v600E）突变参与由PTC发展到ATC的过程，38%的ATC患者存在该突变[7]。ATC患者有PIK3CA突变者占12%～23%[8]，33%～50%的ATC患者hTERT启动子发现有C228T突变，且FOXM1参与ATC的细胞增殖、侵袭和转移[9]。ATC采用靶向药物治疗的报道不多，Pennell等[10]报道5例ATC采用吉非替尼治疗后，肿瘤体积平均缩小32%，1例患者维持治疗12个月后，肿瘤无进展。Masago等[11]报道1例ATC患者采用厄洛替尼治疗后，6个月疾病无进展。Hogan等[12]报道1例ATC患者口服厄洛替尼后症状缓解6周。Ha等[13]用伊马替尼治疗11例ATC，8周后评价疗效，部分缓解（PR）2例，疾病稳定（SD）4例，随访6个月，无进展生存（PFS）比例为36%。

图2 病例2（女，46岁，甲状腺未分化癌术后复发）治疗前后CT表现

甲磺酸阿帕替尼化学名称为甲磺酸N-[4-（氰基环戊基）苯基]{2-[（4-吡啶甲基）氨基]（3-吡啶）}甲酰胺（C25H27N5O3S）。是小分子（分子量493.58Da）高选择性血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）酪氨酸酶抑制剂（IC50=1.9 nmol/L），并轻度抑制c-kit和c-src酪氨酸激酶。可作用于VEGF受体细胞内的ATP结合位点，阻断其下游信号转导，从而抑制血管内皮细胞迁移和增殖，抑制肿瘤血管的产生；还可抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，并引起细胞周期抑制蛋白p21、p27的上调以及细胞素CyclinB1、cdc2的下调，阻滞细胞周期于G2/M期，达到有效抗肿瘤作用。治疗剂量的阿帕替尼对于VEGFR-2高表达的肿瘤，还可以通过诱导细胞凋亡发挥抗肿瘤作用[14-16]。阿帕替尼对胃癌的疗效已经得到国际肯定，成为首个治疗胃癌的靶向药物。对于其他肿瘤如非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌也具有明显效果，其临床试验研究均正在进行中。阿帕替尼治疗甲状腺癌尚未见文献报道。本文首次报道其控制ATC的成功病例，疗效较为确切，值得进一步探究。阿帕替尼作为一种新型靶向药还需进行大量临床研究证实其疗效。有必要从以下几个方面进一步研究：（1）进行大样本多中心随机对照实验证明阿帕替尼对于ATC的疗效；（2）比较阿帕替尼与其他靶向药物对ATC的疗效，或用于其他靶向药物治疗失败患者并研究其疗效。（3）阿帕替尼联合放疗、化疗等其他治疗方式的研究，从而能使ATC在最佳时期得到最优的治疗方法，延长患者的总生存期。（4）通过寻找特定肿瘤分子标志物，筛选敏感人群并制订个体化治疗方案，实现个体化的靶向治疗选择，以求较大程度提高ATC治疗效果。

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2017-03-01)

（本文编辑：闫娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.02.017

100048 北京，中国人民解放军海军总医院介入医学科

卢伟，杨剑，金鑫荔，等. 经导管动脉栓塞联合阿帕替尼治疗甲状腺未分化癌二例[J].中华介入放射学电子杂志，2017,5（2）：120-122.