中药白芨用于前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生的临床研究

周学鲁 周上军 占平 叶淦 张继峰 张剑锋 胡灏

·肿瘤介入·

中药白芨用于前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生的临床研究

周学鲁 周上军 占平 叶淦 张继峰 张剑锋 胡灏

目的： 探讨中药白芨用于前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生（BPH）的方法及疗效。方法： 选取2013年6月—2016年12月我院收治的BPH患者30例，均是采用药物后治疗不佳且发生临床进展，进行前列腺动脉插管后，注入白芨粉粒和优维显混合液。记录患者术前和术后1、3、6和12个月的国际前列腺症状评分（IPSS）、生活质量评分（QOL）和国际勃起功能评分（IIEF），最大尿流率（Qmax）、剩余尿量（PRV）和前列腺体积（PV）。判定其临床疗效，并分析并发症产生的可能原因。结果： IPSS、QOL、PRV和PV逐步降低，PV平均缩小62.19%；Qmax逐步升高，差异均有统计学意义（P<0.05），但是栓塞前后的IIEF评分无明显变化（P>0.05）。1例患者出现少量血尿，2例发生会阴和大腿疼痛，1例出现会阴部皮肤坏死，经对症治疗后均明显好转。结论： 白芨用于前列腺动脉栓塞治疗BPH安全有效、微创、并发症少，是临床上可行的新方法。

良性前列腺增生；动脉栓塞；白芨；介入放射学

良性前列腺增生（benign prostate hyperplasia, BPH）是老年男性的常见病，其发生率逐年增加，目前治疗前列腺增生的主要方法有手术和药物治疗，无论是开放手术或是微创手术均有一定的风险和并发症的发生，而药物治疗又存在容易复发的缺点。因此近年来，国内外出现了前列腺动脉栓塞（prostatic arterial embolization, PAE）介入治疗BPH的动物或临床研究，不仅能明显缓解下尿路症状（lower urinarytract symptoms, LUTS），而且术后并发症较少且轻微。然而栓塞剂的选择对治疗的效果起着关键性作用，不仅影响栓塞效果，而且还影响复发的可能性。国内外已有聚乙烯醇、明胶海绵、莪术油和鸦胆子油等作为栓塞剂的报道，各有优缺点[1]。白芨在原发性肝癌栓塞中已经取得良好的临床效果[2]，但目前尚未见其应用于BPH患者栓塞治疗的报道，特别是对高龄并存有心血管、肺、肝、肾等严重疾病不能耐受手术的BPH病例，或不愿手术的病例。本研究对以往药物治疗效果欠佳的30例BPH患者通过自前列腺动脉超选插管后注入白芨微粒栓塞前列腺动脉，从而达到非手术治疗BPH的目的，旨在探索中药白芨栓塞前列腺动脉的有效性、安全性和可行性。

材料与方法

一、 一般资料

2013年6月—2016年12月我院收治的BPH患者30例，年龄68～82岁，平均76岁。病程6个月～15年。临床症状主要表现为不同程度的排尿困难、尿流变细、排尿无力，小便淋漓不尽感，尿频、尿急、夜尿次数增多等症状，但无血尿和脓尿等尿路感染等表现，有7例患者为急性尿潴留需要插尿管进行导尿处理。国际前列腺症状评分（international prostate symptom score, IPSS）为（26.69±3.63）分，生活质量评分（quality of life, QOL）为（4.76±0.64）分，国际勃起功能评分（international index of erectile function，IIEF）为（13.90±2.72）分。体格检查：患者一般情况较差，合并有心脑血管、糖尿病及其他疾病者26例（86.7%）。辅助检查：最大尿流率（Qmax）为（9.75±2.03）ml/s，剩余尿量（postvoid residual volume，PRV）为（131.79±19.16）ml。MRI或B超检查前列腺体积（prostate volume, PV）为（85.66±24.11）ml。30例患者均经过5α-还原酶抑制剂、α1受体阻滞剂或中药治疗，临床效果欠佳或停药复发，其中2例患者因不能耐受药物毒副反应停止药物治疗。

二、方法

白芨栓塞剂的制备[2]：将中药白芨块茎洗净，浸泡半小时，然后去皮、凉干，再剪碎、碾磨、过筛制成1 mm×1 mm×1 mm左右的粉粒(100目/150～200 μm)，装入安瓿中，于高温蒸气下消毒灭菌半小时，贮存备用。

局麻下采用Seldinger技术穿刺股动脉，插入5F Cobra导管，压力500 Pa、速度5 ml/s，注入优维显(370)20 ml，行左右髂内动脉造影（图1）。结合导尿管末端球囊的位置，观察髂内动脉各分支和前列腺动脉走行，根据造影表现，进一步行前列腺动脉微导管超选择性插管造影，可见前列腺明显增大，边界清楚，血供丰富，染色增浓，腺体内血管螺旋状迂曲增多（图2）。确定前列腺供血动脉后，在DSA监视下，将白芨粉粒0.5～1 ml和优维显20～40 ml混匀，于透视监视下缓慢推注，前列腺组织实质染色明显消失，前列腺细小动脉闭塞，然后以相同方法栓塞对侧前列腺动脉（图3）。撤导管后，股动脉穿刺点加压包扎，绝对卧床并下肢制动，观察下肢血运24 h[3]。术后观察小便及其他并发症发生情况，1～2周后拔除导尿管。

图1 髂内外动脉造影，显示髂内动脉各分支及前列腺动脉（白燕尾箭头）

三、疗效判定

比较栓塞前和栓塞后(1～12个月)患者的主观症状和客观指标。主观症状包括IPSS、QOL和IIEF，客观指标则有Qmax、PRV及PV等。显效：⑴ IPSS评分≤7，QOL指数≤1，或病情总分降低90%以上；⑵ 前列腺体积缩小为原来的60%以下；⑶ Qmax≥18 ml/s；以上具备2项即可。有效：⑴ IPSS评分≤13，QOL指数4～6，或病情总分降低60%以上；⑵ 前列腺体积缩小为原来的50%以下；⑶ Qmax≥12 ml/s，以上具备1项即可。无效：未达到有效标准。

四、统计学方法

采用SPSS17统计软件，计量资料IPSS、QOL、Qmax、PRV、IIEF、PV以均数±标准差（±s）表示，栓塞治疗前后疗效指标的均数比较采用重复测量方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

图2 超选择性前列腺动脉造影（图2A为右侧、图2B为左侧）），前列腺动脉与阴臀支共干，动脉明显增粗螺旋迂曲（白燕尾箭头），前列腺体积增大，染色浓密（白五星），阴部内动脉自阴臀干发出后向内下行走（白箭头）。

图3 导管注入中药白芨颗粒栓塞后（图3A为右侧、图3B为左侧），造影显示前列腺组织染色消失（白五星），前列腺动脉闭塞(白燕尾箭头)，阴部内动脉完整（白箭头）。

结 果

30例患者27例完成两侧PAE，2例为单插管栓塞，1例因前列腺动脉细小狭窄插管失败而剔除研究。临床总有效率达96.67%(29/30)。平均每侧栓塞时间80 min（60～130 min）。29例患者栓塞后排尿困难明显改善，并随访12个月后，IPSS、QOL、PRV和PV逐步降低，PV平均缩小62.19%；Qmax逐步升高，但是IIEF评分栓塞前后无明显变化（P>0.05），见表1。

4例患者出现栓塞后并发症，1例出现少量血尿，1天后无需处理而停止。2例为会阴和大腿轻度疼痛，无需特殊处理。本组出现1例因栓塞剂返流引起会阴部皮肤坏死并发症，经过清创换药等处理愈合。

表1 白芨 PAE 治疗 BPH 前后主观和客观指标对比

讨 论

BPH采用开放前列腺摘除术后的并发症在1%～80%之间，主要有尿失禁、逆行射精、膀胱颈孪缩和尿道狭窄等，严重影响手术效果和生活质量[4]。尽管作为“金标准”的经尿道前列腺切除术（transurethral resection of prostate，TURP）的并发症有一定的下降，除了术中经尿道电综合征发生率约2%，长期随访发现术后并发症发生率仍有1%～70%，包括尿失禁、逆行射精、膀胱颈孪缩、尿道狭窄和性功能障碍等[4-5]。无论传统的开放手术和腔镜手术，对高龄合并有心血管、肺肝肾等疾病的患者来说，均存在着巨大的手术风险。因此，这类患者常常被列为手术的禁忌证。为了避免手术治疗BPH产生的危险及其术后并发症的发生，为了避免药物的副作用和不足，一种更适合高龄、合并心血管、肝肾肺等疾病的治疗方法PAE越来越受到人们的重视。

PAE治疗BPH的理论基于以下两方面。一方面，BPH生长过程缓慢，生长方式组织学上表现为前列腺间质和腺体成分膨胀性增生，有一定的包膜。腺体组织中血管生成因子含量增加，微血管密度增高，这与增生前列腺组织需氧量增加，对血供要求增加相一致[6]。这些表现与良性肿瘤非常相似，因此有的学者称BPH为前列腺良性肿瘤[7]。另一方面，BPH作为一种激素依赖性疾病，激素需通过血流进入前列腺组织与激素受体结合。增生的前列腺血供丰富，血液中的雄性激素与受体结合就越多，进一步引起BPH。血管造影证实BPH患者前列腺血供明显拉回，血流增快，存在主要的供血动脉（图2）。如果栓塞前列腺动脉就能使增大的前列腺组织萎缩，减少激素对前列腺作用，解除尿道压迫，达到治疗BPH的目的，同时又保留了前列腺正常的生理功能。

2000年DeMeritt等[8]对一位76岁患有心肌梗死BPH反复大出血的患者进行PAE手术，栓塞剂采用聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）。栓塞后患者前列腺出血立即停止，且未出现并发症。1年后复查，患者排尿困难明显改善。DeMeritt开创了PAE治疗BPH的先河。随后有关PAE治疗BPH的报道相继出现，到目前为止国内外文献报道大约1 000例左右[1]。

目前文献报道中采用的栓塞剂有PVA、碘油、弹簧圈、莪术油和鸦胆子油等[9]。但未见使用白芨栓塞前列腺动脉治疗BPH的报道。笔者受到白芨栓塞成功治疗肝癌[2]、脾肿瘤[10]、子宫肿瘤[11]、肾肿瘤[12]、骨肿瘤[13]的启发，采用白芨粉作为栓塞剂进行PAE。因为白芨具有以下作用：（1）膨胀作用：白芨粉具有较强的粘合作用，进入血液中缓慢膨胀，机械性阻塞血管，起到栓塞作用。（2）凝血作用：白芨有较强的促凝血功能，可使血小板解体，促进红细胞聚集、刺激血管产生血管炎从而导致继发性血栓形成。进一步加强了实体瘤血管栓塞作用。（3）抗炎作用：在BPH患者的前列腺内普遍存在组织学炎症，被认为是BPH临床进展的危险因素[4]。白芨具有良好抗炎和一定镇痛作用，因此白芨能起到栓塞和抗炎双重作用治疗BPH。白芨抗炎的作用是其他栓塞剂不具备的，因此其优点是显而易见的。（4）抗瘤作用：如上所述BPH本质上是一种良性肿瘤，进展期BPH腺体组织中血管生成因子含量增加，血管密度增高，血管明显扩张。白芨能选择性地进入并良好地聚集在肿瘤血管的周围。除栓塞作用外，白芨含较有的多糖物质（如葡配甘露聚糖），这些物质影响肿瘤血管生长因子与其受体结合而发挥抑制血管生成的作用。白芨是目前唯一具有栓塞和抑制肿瘤侧支循环形成双重作用的栓塞剂。其他中药栓塞剂如莪术油和鸦胆子油对BPH也有较好的栓塞作用，研究报道其近中期有效率达75.5%，而远期效果不理想，13.6%病例复发需要再次开放手术或TURP治疗，此外这些药物存在一定的毒性[8]。

我们的临床体会是：（1）PAE治疗BPH的技术成功要点在于双侧膀胱下动脉或其他动脉的超选择插管。由于BPH患者年龄较大（本组平均76岁），髂、股动脉常常呈扭曲状，增加了插管的难度。文献报道前列腺动脉来源非常复杂，因此前列腺动脉的辨认和超选插管技术是目前一大挑战。利用DSA的路图技术和微导管超选技术，耐心操作多数情况下能完成PAE。在造影过程中，根据前列腺实质显影来判别前列腺动脉，适当延长注射造影剂时间及增加造影剂用量可以提高前列腺动脉的显影率，尽可能超选择插管造影，必要时可配合血管扩张剂。尽量行双侧超选择插管栓塞，若条件不允许尽量选择该侧优势供血动脉，栓塞过程中尽量减少返流。本组30例患者中27例双侧插管成功，另2例因为髂内动脉过于迂曲，只能完成单侧。另1例因前列腺动脉异常细小狭窄插管失败。（2）白芨粉与对比剂混合后应缓慢注入，血流缓慢或接近停滞，前列腺血管床不显影为栓塞成功，造影证实前列腺细小动脉闭塞，实质无染色后撤出导管。此外可根据肿瘤血管口径的大小及肿瘤的体积调整栓塞剂的用量。（3）近中期疗效肯定。29例患者栓塞1个月后下尿路症状明显改善，6个月后达到最佳治疗状态，12个月后基本稳定。术后1个月前列腺体积平均下降14.06%，6个月后下降53.14%。本组患者临床效果比较明显与前列腺较大有关，其平均体积85.66 ml，而且是富血器官。与文献亦报道前列腺体积大于80 ml的患者栓塞效果比较好的结果相一 致[14-15]。（4）选择适 当 大 小 的 栓塞剂。栓塞剂颗粒大小各有不同，从直径100～200 μm至300～500 μm不等。有研究通过对比100 μm和200 μm PVA的栓塞效果发现，不同大小的PVA栓塞效果无明显差异，但100 μm组的临床缓解率略高于200 μm组，而200 μm组术中和术后的疼痛发生率略低于100 μm组。此现象的发生可能与100 μm小颗粒栓塞部位位于前列腺动脉末端，不仅阻断了前列腺的供血，而且还阻断了阴部下动脉和直肠下动脉发出供血前列腺的小分支有关[16]。由此可见，直径较小的颗粒会增加误栓周围组织的风险。本组选用大小适中的150～200 μm白芨粉颗粒栓塞，并发症发生率为13.33%（4/30），3例患者为轻微的并发症。1例血尿的原因可能是栓塞引起膀胱轻度出血，2例可能是栓塞剂反流入闭孔动脉引起会阴疼痛，但均无需特殊治疗。1例出现较严重的会阴皮肤坏死并发症，分析原因可能为栓塞剂返流至阴部内动脉而致。虽然经过清创和换药后愈合，但应该引起我们的高度重视，这些类似的并发症在其他文献中也有报道[17]。究竟使用多大的栓塞颗粒仍然需要进一步的临床研究。由于PAE保留了完整的前列腺，因此对患者的性功能影响不大。本组患者IIEF评分未见明显变化，说明栓塞治疗破坏了盆腔神经导致阳萎的可能性不大。（5）与其他栓塞剂相比，白芨粉制备简单、使用方便、价格低廉、无毒、无抗原性及致热原作用，组织相容性好，安全有效。

综上所述，采用白芨作为栓塞剂进行PAE治疗BPH安全有效、微创、并发症少，是临床上可行的新方法。基本做到与开放手术一样的手术效果，但并发症发生率明显低于开放手术。应该长期随访以评价其远期疗效和潜在的并发症。

1 叶淦, 周学鲁. 动脉栓塞治疗良性前列腺增生的研究进展[J]. 中华介入放射学电子杂志, 2017, 5(1):36-40. doi: 10.3877/cma. j.issn.2095-5782.2017.01.011.

2 郑传胜, 冯敢生, 周汝明, 等. 中药白芨的新用途——栓塞肝动脉治疗肝癌[J]. 中华肿瘤杂志, 1996, 18(4):305-307.

3 莫琰, 周学鲁, 张继峰, 等. 白芨前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生的初步研究[J]. 广东医学, 2013, 34（增刊l）:260-262.

4 张祥华. 良性前列腺增生诊断治疗指南. 见：那彥群, 主编. 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南. 第1版. 北京:人民卫生出版社, 2011：116-131.

5 Sun F, Sánchez FM, Crisóstomo V, et al. Transarterial prostatic embolizaion: initial experience in a canine modal [J]. AJR, 2011, 197(2):495-501. doi: 10.2214/AJR.10.5947.

6 谢庆祥, 裴发光, 孟家榕. 前列腺增生组织中血管形成的研究[J]. 中华泌尿外科杂志, 1999, 20(4): 246-248.

7 Sun F, Sánchez,FM, Crisóstomo V, et al. Transcatheter arterial embolization as potential treatment—preliminary study in Pigs [J]. Radiology, 2008, 246(3):783-789. doi:10.1148/radiol.2463070647.

8 DeMeritt JS, Elmasri FF, Esposito MP, et al. Relief of benign prostatic hyperplasia related bladder outlet obstruction after transarterial polyvinyl alcohol prostate embolization[J] . J Vasc Interv Radiol, 2000, 11(6):767-770.

9 林举择,常钢.中药莪术油及鸦胆子油经血管介入治疗良性前列腺增生症的临床观察[C]. 广州，广州中医药大学，2006.

10 肖绍树, 贺降福, 刘荣. 脾部分栓塞治疗肝硬化并脾功能亢进的并发症及处理 [J]．临床消化病杂志，1999，11(4): 170-171．

11 梁丽. 子宫动脉栓塞治疗子宫肌瘤的临床疗效观察[J]. 中国医学工程, 2010, 18(1):161-162.

12 陈晓春, 冯敢生, 张润清, 等. 白芨选择性肾动脉栓塞治疗肾错构瘤疗效观察[J]. 临床泌尿外科杂志, 2000, 15(6):253-254.

13 杨建勇, 冯敢生. 中药白芨作为栓塞剂运用于骨骼肿瘤的治疗[J].放射学实践, 1996,11(2):63-66.

14 Wang M, Guo L, Duan F, et al. Prostatic arterial embolization for the treatment of lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia: a comparative study of medium- and large-volume prostates [J]. BJU Int, 2016,117(1):155-164. doi:10.1111/bju.13147.

15 Wang MQ, Wang Y, Yan JY, et al. Prostatic artery embolization for the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia in men≥75 years: a prospective single-center study [J]. World J Urol, 2016, 34(9):1275-1283. doi:10.1007/s00345- 016-1771-0.

16 张嘉诚, 卢伟. 前列腺栓塞术治疗良性前列腺增生的临床应用进展 [J]. 转化医学杂志, 2015, 4(3):182-189. doi:10.3969/ j.issn.2095-3097.2015.03.015.

17 黄恒海, 薛元领, 黄志红, 等. 髂内动脉-前列腺动脉化疗栓塞治疗晚期前列腺癌 [J]. 中国临床新医学, 2009, 12(2):1257-1259. doi:10.3969/j.issn.1674-3806.2009. 12.11.

Clinical study of prostatic arterial embolization jointly with Bletilla Striata for the treatment of benign prostatic hyperplasia

Zhou Xuelu, Zhou Shangjun, Zhan Ping, Y e Gang, Zhang Jifeng, Zhang Jianfeng, Hu Hao.
The First Department of Surgery, Aff liated Dongguan Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Dongguan 523127, China Corresponding author: Zhou Xuelu, Email:zhouxuelu@tom.com

Objective： To explore the efficacy of Bletilla Striata combined with prostatic artery embolization (PAE) in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) and determine its feasibility and safety. Methods： PAE with Bletilla Striata were performed in thirty patients with BPH who failed in medical treatment. International Prostate Symptom Score (IPSS), Quality of Life (QOL) and International Index of Erectile Function (IIEF) were recorded. Peak urinary fl ow (Qmax), postvoid residual volume (PRV) and prostate volume (PV) were also measured before and after PAE. The complications were retrospectively analyzed. Results： PAE was technically successful in twenty-nine patients. Follow-up time was 12 months. IPSS was decreased from 26.69 to 6.14 points, QOL was improved from 4.76 to 1.22 points (P<0.05), and IIEF decreased 0.21 points (from 13.90 to 13.69), but there was no signif i cant difference (P>0.05). Qmax increased 13.03 ml/s (from 9.75 to 22.79 ml), while PVR decreased from 131.79 ml to 4.45 ml (P<0.05). A mean prostate volume was reduced by 62.19% (85.66 to 32.38 ml) (P<0.05). There were three minor complications, one with mild hematuresis and two with pain in perineum regions. One patient had skin necrosis in the perineum region. Conclusions： PAE in treatment of BPH with Bletilla Striata is feasible, eff i cacious and safe. However, further studies are needed to assess its longer term result and potential morbidity.

Benign prostatic hyperplasia； Prostatic artery embolization； Bletilla Striata；Interventional radiology

2017-03-02）

（本文编辑：闫娟）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2017.02.008

广东省东莞市社会科技发展项目(201450715000167）

523127 广东东莞，广州中医药大学附属东莞中医院外一科

周学鲁，Email:zhouxuelu@tom.com

周学鲁，周上军，占平，等. 中药白芨用于前列腺动脉栓塞治疗良性前列腺增生的临床研究[J/CD].中华介入放射学电子杂志，2017,5（2）：89-93.