血清异常凝血酶原对原发性肝癌诊断准确性荟萃分析

李雪，丁艳，王念跃

(东南大学附属第二医院检验科，南京 210003)

·调查研究·

血清异常凝血酶原对原发性肝癌诊断准确性荟萃分析

李雪，丁艳，王念跃

(东南大学附属第二医院检验科，南京 210003)

异常凝血酶原；去γ-羧基凝血酶原；原发性肝癌；荟萃分析

原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)的早期诊断具有重要意义。异常凝血酶原被称维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白质(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ),也被称为脱-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)，于1984年首次被Liebman等[1]报道在肝癌诊断方面具有高敏感性(91%)。多项研究显示，DCP对PHC诊断的敏感性和特异性均高于AFP，DCP联合AFP检测可明显提高PHC的诊断敏感性[2-3]，但结论却略有差异。因此，本研究旨在通过荟萃(meta)分析将DCP单独以及联合AFP检测的肝癌病例-对照研究进行整合，以期更为系统准确地评价DCP在PHC诊断中的意义。

1 材料和方法

1.1 文献检索 检索数据库包括中国知网、万方数据库、维普数据库、PubMed、PML等。检索年限为建库至2016年12月31日。语种限定为中文和英文。中文检索关键词(或缩写)包括：异常凝血酶原、去γ-羧基凝血酶原、DCP、PIVKA-Ⅱ、原发性肝癌。英文检索词包括：des-γ-carboxy-prothrombin、protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ、primary hepatocellular carcinoma。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 研究对象 所有研究对象均经影像学检查、肝穿刺活检、病理学检查确诊为肝癌，符合《原发性肝癌诊疗规范》(2011年版)；均未接受肝癌相关治疗如肝动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)、肝脏外科切除等。

1.2.2 纳入标准 (1)文献均为近年国内外公开发表的关于DCP单独或联合AFP对PHC的诊断性研究；(2)均能提取出完整4格表数据。

1.2.3 排除标准 (1)数据资料欠缺，老旧或重复发表的文献；(2)研究对象为继发性肝癌患者，或仅为小肝癌，或经外科治疗后的肝癌，或AFP为低值或阴性的肝癌；(3)DCP对PHC的非诊断性研究；(4)文献综述、硕士论文、个案报道、会议材料、动物实验等。

1.3 数据提取 每篇文献由2名专业人员就文献标题、摘要、全文进行独立数据处理，意见不一致时商讨解决。提取的信息包括：第1作者、发表年限、研究组和对照组例数、检测指标、完整4格表数据。

1.4 质量评价标准 由2名专业人员根据诊断准确性研究的质量评价工具QUADAS-2[4]中的14个条目对纳入文献进行质量评估。

1.5 统计学分析 (1)分析软件：Stata 12.0软件，SPSS 17.0软件。(2)异质性分析：异质性包括阈值效应和非阈值效应。通过SPSS 17.0软件计算Spearman相关系数来判断纳入的文献是否存在阈值效应。非阈值效应应用Stata 12.0软件分析并用χ2检验和I2统计量评价。当χ2中P<0.05或I2>50%时，表明各研究间存在异质性，采用随机效应模型对纳入研究进行拟合。反之，采用固定效应模型[5]。计算指标为敏感性(sensitivity,SEN)；特异性(specificity,SPE)；阳性似然比(positive likelihood ratio，PLR)；阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)和诊断比值比(diagnostic odds ratio，DOR)，绘制SROC曲线，得出曲线下面积(area under curve，AUCROC)。用Egger′s回归分析绘制漏斗图检验是否存在发表偏倚，当P<0.05时，说明纳入的文献存在发表偏倚，反之，则不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况 根据关键词初步检索出104篇文献。按照纳入和排除标准，最终纳入文献17篇，累计原发性肝癌1 970例，对照组2 588例。文献纳入过程见图1。根据QUADAS-2质量评价标准，纳入的文献均为病例-对照研究；病例组均是经过病理组织学确诊后的患者；均未报告难以解释的中间试验结果；未对退出研究的病例进行解释。其他条目均符合。提示文献质量较好，纳入meta分析的文献见表1～2。

图1 文献纳入过程

指标测试数肝癌例数对照例数AUCROC(95%CI)敏感性(95%CI)特异性(95%CI)阳性似然比(95%CI)阴性似然比(95%CI)诊断比值比(95%CI)DCP17197025880．91(0．89～0．93)0．79(0．74～0．83)0．90(0．87～0．93)8．1(5．8～11．1)0．24(0．19～0．29)34(21～55)DCP+AFP15183224290．94(0．92～0．96)0．90(0．85～0．94)0．86(0．77～0．92)6．4(4．0～10．2)0．11(0．08～0．17)56(35～91)

2.2 meta分析

2.2.1 阈值效应 SROC曲线不呈“肩臂”状分布，提示不存在阈值效应。分别计算DCP单独检测及联合检测AFP的Spearman相关系数(rs分别为0.159、-0.554)，可认为无相关性，提示不存在阈值效应。见图2。

表2 纳入研究文献的基本情况

注：A，DCP单独检测；B，DCP联合AFP检测。

图2 纳入研究的SROC曲线

2.2.2 系统评价DCP诊断PHC的准确性 通过Stata 12.0软件分析结果发现，DCP单独检测:χ2=102，P=0.00，I2=84.3%；DCP联合AFP检测：χ2=51.82，P=0.00，I2=73.0%，可认为纳入的研究间存在异质性(图3)，采用随机效应模型对数据进行拟合。分别绘制DCP单独检测及联合AFP检测诊断PHC的敏感性和特异性森林图,见图4～5，合并后的结果见表1。在95%CI下，单独检测DCP诊断SEN(0.79)，低于联合检测的SEN(0.90)，表明联合检测可明显减少漏诊率；联合检测的DOR(56)、AUCROC(0.94)均明显高于单独检测DCP(34、0.91)，表明联合检测在早期诊断PHC更准确。但联合检测的SPE(0.86)低于单独检测DCP的诊断SPE(0.90)，说明单独检测DCP更准确排除PHC诊断，而联合检测可造成一定的误诊。

注：A，DCP单独检测，I2= 84.3%，P=0.00；B，DCP联合AFP检测，I2=73.0%，P=0.00。

图3 纳入文献DCP单独检测、联合检测的诊断比值比森林图

注：A,SENDCP=0.79，B，SPEDCP=0.90。

图4 纳入文献DCP单独检测诊断PHC的敏感性和特异性森林图

2.2.3 发表偏倚分析 将纳入文献研究结果绘制漏斗图(图6)，可见纳入研究的结果均未围绕中心线,呈较为对称的排列，Egger′s回归法PDCP=0.00，P联合=0.00均表明差异有统计学意义，提示存在发表偏倚。敏感性分析结果显示：依次排除单个文献后，综合效应量未发生改变，提示本次meta分析的结果稳定。

注:A,SEN联合=0.90;B，SPE联合=0.86。

图5 纳入文献DCP联合检测AFP诊断PHC的敏感性和特异性森林图

注：A,单独DCP检测；B,DCP与AFP联合检测；横坐标为标准误，反映样本量大小；纵坐标为各研究的诊断比值比的log值，反映诊断准确性；图中与横坐标平行的横线代表合并的DOR值，其两侧的斜线构成的区域为95%CI。

图6 纳入文献的漏斗图

3 讨论

本研究存在的不足之处主要包括纳入的研究间存在异质性，分析讨论异质性的来源如下：(1)由于纳入的文献数量较少，肝癌病例未明确区分是HBV、HCV或其他原因引起，所以研究的肝病背景不同，对合并后的结果可能造成一定的异质性。(2)未统计检测方法的差异，有研究表明化学发光法检测DCP诊断肝癌的SEN优于ELISA法[14]；不同文献所选的诊断肝癌的最佳临界值不同，均可能对研究造成异质性。(3)纳入文献的对照组构成不一，有的仅为体检健康者，有的包括慢性肝炎，肝硬化或者非肝脏的其他系统肿瘤，也可能是引起异质性的原因之一。另外年龄、性别等的差异均有可能引起异质性。

综上所述，本次meta分析发现，血清DCP对PHC具有较高的诊断SPE，与血清AFP联合检测能显著提高诊断SEN和准确性。但纳入的研究存在异质性和发表偏倚，期待今后可以扩大样本量、对诊断界值和检测方法等进行亚组分析，更准确评价DCP诊断PHC的临床价值。

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(本文编辑：许晓蒙)

Accuracy of des-γ-carboxy prothrombin(DCP) for diagnosis of primary hepatocellular cancer: a Meta-analysis

LIXue,DINGYan,WANGNian-yao

(DepartmentofClinicalLaboratory,TheSecondAffiliatedHospitalofSoutheastUniversity,Nanjing210003,Jiangsu,China)

Objective To carry out a systematic evaluation for the diagnostic accuracy of Des-γ-carboxy-prothrombin(DCP) in primary hepatocellular cancer(PHC) by Meta-analysis. Methods The published international and domestic studies on DCP in the diagnosis of PHC were searched in multiple databases from its inception until December 2016. A total of seventeen studies were finally selected, among which 1 970 cases of PHC group and 2 588 cases of control group were included. The control group was composed of chronic hepatitis, cirrhosis, tumors in other systems and healthy subjects with physical examination. A meta-analysis was performed using Stata 12.0. Results The overall pooled results of the analysis and the 95% confidence intervals were as follows: the sensitivity(SEN) was 0.79(0.74 to 0.83), the specificity(SPE) was 0.90(0.87 to 0.93), the positive likelihood ratio(PLR) was 8.1(5.8 to 11.1), the negative likelihood ratio(NLR) was 0.24(0.19 to 0.29), the diagnostic odds ratio(DOR) was 34(21 to 55) and the area under the summary receiver operator characteristic curve(SROC) was 0.91(0.89 to 0.93). The sensitivity combined the detections of AFP and DCP in the diagnosis of PHC was 0.90 with 0.94 of AUCROCand 56 of DOR. Conclusion The serum DCP may exhibit a relatively higher diagnostic specificity for PHC. The combined detections of AFP and DCP could improve the sensitivity and diagnostic accuracy.

des-γ-carboxy-prothrombin; protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ; primary hepatocellular carcinoma; Meta-analysis

10.13602/j.cnki.jcls.2017.05.19

李雪，1989年生，女，技师，大学本科，从事临床免疫检验工作。

王念跃，教授，硕士研究生导师，E-mail:wny667@163.com。

R446

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2017-01-02)