新型4-羟基香豆素烯醚衍生物的合成

苏秋玲, 钱后俊, 王治明

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164)

·研究论文·

新型4-羟基香豆素烯醚衍生物的合成

苏秋玲, 钱后俊, 王治明

(常州大学 石油化工学院，江苏 常州 213164)

氮气保护下，以4-羟基香豆素类化合物和2-丁炔酸酯类化合物为原料，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，乙腈为溶剂，经Michael加成反应合成了11个新型4-羟基香豆素烯醚衍生物(3a～3k)，其结构经1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS(ESI)表征,其构型经H-H NOESY谱确定为Z构型。考察了投料比r[n(2-丁炔酸乙酯，2a) ∶n(4-羟基香豆素，1a)]、溶剂、催化剂、反应温度和反应时间对3a收率的影响。结果表明：在最优条件[r=1.2，乙腈为溶剂，DBU作催化剂，于80 ℃回流反应18 h]下，3a收率最高(70%)。

4-羟基香豆素; Michael加成; 烯醚衍生物; 路易斯碱催化; 合成

香豆素及其衍生物广泛存在于多种天然产物中，具有广泛的药理和生物活性，可用于抗凝剂、抗癌药、抗氧化剂、消炎药、抗菌药及抗结核药等[1-4]；部分衍生物还具有良好的光学活性，可用作激光染料、荧光增白剂和荧光探针等[5-6]。香豆素及其衍生物在制药、合成及材料等方面的广泛应用以及潜在的科研价值，使其成为近年来的研究热点之一[7-11]。目前含烯醚结构的香豆素类的报道较少。该类化合物普遍的合成方法是引入卤代烯烃经金属催化剂催化合成含烯醚结构的香豆素[12-15]。然而，此方法会生成卤化氢之类的副产物，给后续分离造成一定困难。

Scheme 1

本文创新性地研究了4-羟基香豆素烯醚衍生物的合成。氮气保护下，以4-羟基香豆素类化合物和2-丁炔酸酯类化合物为原料，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)为催化剂，乙腈为溶剂，经过Michael加成反应合成了11个新型4-羟基香豆素烯醚衍生物(3a～3k， Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR， IR和HR-MS(ESI)表征。考察了底物投料比r[n(2a)∶n(1a)]、溶剂、催化剂、反应温度和反应时间对3a收率的影响。3a的构型经H-H NOESY谱确定。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

SGW X-4型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker ARX-300/400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标)；Thermo fisher Nicolet IS50型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)；安捷伦6540 UHD Q-TOF LC/MS型质谱仪。

所用试剂均为化学纯。

1.2 合成

(1) 3a～3k的合成(以3a为例)

氮气保护下，在25 mL史莱克管中依次加入4-羟基香豆素(1a) 162 mg(1 mmol)， DBU 23 mg(0.15 mmol)， 2-丁炔酸乙酯(2a) 134 mg(1.2 mmol)和干燥乙腈4 mL，于80 ℃回流反应18 h(TLC检测)。蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1]纯化得3a。

用类似的方法合成3b～3k。

2 结果与讨论

2.1 表征

3a的构型通过H-H NOESY谱(图1)确定。图中圈处显示有响应，表示此二峰所对应的质子与甲基峰上的质子空间距离较近(Chart 1)，因而判定为Z构型化合物。

Chart 1

图1 3a的H-H NOESY谱图Figure 1 H-H NOESY spectrum of 3a

2.2 反应条件优化

以3a的合成为模型反应，考察了r、溶剂、催化剂和反应温度对3a收率的影响。

(1)r

1a 1 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察了r对3a收率的影响，结果见表1。由表1可见，当r=1.0时，反应收率最低(32%)；随着r增大，收率有所升高；当r=1.3时，反应收率不再升高(42%)；r=1.4时收率反而有所下降。因此，合成3a的最佳r为1.2。

表1 r对3a收率的影响Table 1 Effects of r on the yield of 3a

(2) 溶剂

1a 1 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察了溶剂对3a收率的影响，结果见表2。由表2可见，乙腈为溶剂时收率最高(52%)。因此，合成3a的最佳溶剂为乙腈。

表2 溶剂对3a收率的影响Table 2 Effects of solvents on the yield of 3a

(3) 催化剂

1a 1 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察了催化剂对3a收率的影响，结果见表3。由表3可见，DBU作催化剂时，收率最高为59%。因此，合成3a的最佳催化剂为DBU。

表3 催化剂对3a收率的影响Table 3 Effects of catalysts on the yield of 3a

(4) 反应温度

1a 1 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察了反应温度对3a收率的影响，结果见表4。由表4可见，随着温度升高收率有所提高，当反应温度为80 ℃，收率最高(65%)；当反应温度为100 ℃，收率反而降至61%。因此，合成3a的最佳温度为80 ℃。

表4 反应温度对3a收率的影响

Table 4 Effects of reaction temperature on the yield of 3a

温度/℃406080100收率/%38596561

(5) 反应时间

1a 1 mmol，其余反应条件同1.2(1)，考察了反应时间对3a收率的影响，结果见表5。由表5可见，随着反应时间延长收率有所提高，当反应时间为18 h，收率最高为70%；继续延长反应时间，收率不再升高，反而降至67%。因此，合成3a的最佳反应时间为18 h。

表5 反应时间对3a收率的影响Table 5 Effects of reaction time on the yield of 3a

综上所述，合成3a的最佳反应条件为：氮气保护，r=1.2，乙腈为溶剂，DBU作催化剂，于80 ℃回流反应18 h。

2.3 底物拓展

在最佳反应条件下进行底物拓展。结果见Scheme 1。当R1为吸电子基团(3f)或推电子基团(3b)时，产率较高(73%～78%)；当R2为苄基时，也得到了相应的产物3g，且产率高达77%。由此可见，该反应的底物适用范围较广。

本文以4-羟基香豆素类化合物和2-丁炔酸酯类化合物为原料，经过Michael加成反应合成了11个新型4-羟基香豆素烯醚衍生物(3a～3k)。考察了底物投料比r[n(2a)∶n(1a)]、溶剂、催化剂、反应温度和反应时间对3a收率的影响。该方法操作简单，催化剂廉价易得，反应条件温和，产物的区域选择性好，底物适应性较强。因此，将此方法应用于香豆素烯醚衍生物的合成具有一定的科研价值和较为广泛的应用前景。

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Synthesis of Novel 4-Hydroxycoumarin Vinyl Ether Derivatives

SU Qiu-ling, QIAN Hou-jun, WANG Zhi-ming

(School of Petrochemical Engineering, Changzhou University, Changzhou 213164, China)

Eleven novel 4-hydroxycoumarin vinyl ether derivatives(3a～3k) were synthesized by Michael addition of 4-hydroxycoumarins compounds and ethyl 2-butynoate compounds under nitrogen atmosphere using DBU as the catalyst and acetonitrile as solvent. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS(ESI). 3a were confirmed to be aZconfiguration by H-H NOESY. Effects of molar ratior[n(2a)∶n(1a)], solvents, catalysts, temperature and reaction time were investigated. The results showed that the highest yield of 3a was 70% under the optimum conditions[r=1.2, DBU as catalyst, reaction in CH3CN at 80 ℃ for 18 h].

4-hydroxycoumarin; Michael addition; vinyl ether derivative; Lewis base catalyst; synthesis

2016-11-25；

2017-04-13

国家自然科学基金资助项目(21372033)； 江苏省高校自然科学研究重大资助项目(14KJA150002)； 江苏省青蓝工程项目

苏秋玲(1992-)，女，汉族，江苏常州人，硕士研究生，主要从事有机膦催化研究。 E-mail: suqiuling0405@163.com

王治明，教授， E-mail: zhiming@cczu.edu.cn

O623.42+3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16295