枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍的对照研究

顾成宇 邢葆平 张滢 魏红辉 孙宁宁

枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍的对照研究

顾成宇 邢葆平 张滢 魏红辉 孙宁宁

目的 比较枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍中的疗效和安全性。方法 选取56 例符合 DSM-IV-TR 药物所致性功能障碍诊断标准的患者，按照随机数字表法分为枸橼酸坦度螺酮研究组（研究组）和盐酸丁螺环酮标准对照组（对照组），每组 28 例。两组患者分别接受 6 周枸橼酸坦度螺酮（40mg/d）或盐酸丁螺环酮（40mg/d）治疗。基线时和治疗第 2、4、6 周采用亚利桑那性体验量表（ASEX）和不良反应量表（TESS）评定疗效和不良反应。 结果 两组患者 ASEX 总分在治疗第2、4、6 周和基线相比均明显降低（均 P＜0.05），但两组间比较均无统计学差异（均 P ＞0.05）。两组 TESS 总分在第 2 周均较基线明显增高（均 P＜0.05）；对照组 TESS 总分在第 2 周高于研究组，且有统计学差异（P＜0.05）。两组 TESS 总分在基线、治疗第 4、6 周均无统计学差异（均 P ＞0.05）。 结论 枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮均能有效治疗抗抑郁药所致性功能障碍，且不良反应均较少，有较好的临床应用价值。

枸橼酸坦度螺酮 盐酸丁螺环酮 抗抑郁药 性功能障碍

【 Abstract 】 Objective To compare the efficacy and safety between Tandospirone and Buspirone in treatment of sexual dysfunction associated with antidepressants. Methods Fifty six patients,who received new generation antidepressant therapy for at least 8 weeks,and developed sexual dysfunction met the criteria of DSM-IV-TR,were enrolled in the study.Patients were randomly assigned to a 6-week trial with tandospirone(study group,n=28,40mg/d)or buspirone(control group,n=28,40mg/d). Outcomes were evaluated by using Arizona Sexual Experience Scale(ASEX)for efficacy and Treatment Emergent Symptom Scale (TESS)for adverse effects at the baseline,and the end of wk2,wk4 and wk6. Results Compared to baseline,patients in both groups presented significantly improvement in sexual function at the end of wk2,wk4 and wk6(P＜0.05).There were no significant in the total scores of the ASEXbetween the two groups after treatment.At wk2 the TESS score in both groups was higher than that of baseline(P＜0.05),and TESS score in control group was higher than that in study group(P ＜0.05).However,there were no significant differences in TESS scores between baseline and those at wk4 and wk6 in both groups(P ＞0.05). Conclusion Tandospirone and buspirone are effective in treatment of antidepressant-associated sexual dysfunction with mild adverse effects.

【 Key words 】 Tandospirone Buspirone Anti-depressive agents Sexual dysfunction

抑郁症是导致严重致残的公共健康问题，年患病率高达 6.6%，终身患病率高达 16.2%[1]。长期服用抗抑郁药维持治疗是标准治疗方案，目前第二代抗抑郁药如选择性 5 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）、5 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIS）已经成为临床上主要的抗抑郁药物。但是第二代抗抑郁药所致性功能障 碍 的 发生 率较 高 ，有 文献 报 道高 达 60% 以上[2-3]，严重妨碍了患者正常的夫妻生活，影响家庭和谐,从而成为停药的主要原因[4-5]，也已成为抑郁症、焦虑障碍复发的重要原因。有文献表明抗抑郁药所致性功能障碍与5 羟色胺（5-HT1A）受体阻断作用有关 ，5-HT1A受 体激动剂如盐酸丁螺环酮，可以有效治疗抗抑郁药所致的性功能障碍[6]，并得到了美国精神病学会（APA）抑郁症指南推荐[7]。枸 橼 酸 坦 度螺 酮 作 为 新 的 5-HT1A受 体 激 动剂，是否可以有效治疗抗抑郁药所致的性功能障碍？国内外目前较少相应的临床研究（仅检测到本课题组于2016 年 5 月发表的小样本临床研究[8]），未发现与标准药物进行临床对照研究。笔者就枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮治疗抗抑郁药物所致的性功能障碍进行临床对照研究，旨在为解决患者的临床实际问题提供新的选择。

1 对象和方法

1.1 对象 收集我院 2015 年 12 月至 2016 年 11 月精神科门诊患者92例，根据纳入及排除标准，最终纳入56 例。按照随机数字表法分为研究组和对照组，各 28例。所有患者均至少获得1次临床评估。其中研究组在治疗 2 周后觉得无效而停用 2 例，两组均失访 2 例（均按照统计原则进入意向分析）。研究组服用盐酸帕罗西汀 9 例，盐酸氟西汀 5 例，草酸艾司西酞普兰 4 例，盐酸氟伏沙明 1 例，盐酸文拉法辛缓释片 6 例，盐酸西酞普兰 3 例；对照组服用盐酸帕罗西汀 5 例，盐酸氟西汀 8例，草酸艾司西酞普兰 9 例，盐酸氟伏沙明 2 例，盐酸文拉法辛缓释片 2 例，盐酸西酞普兰 2 例。两组患者性别、年龄、民族、受教育程度（编码：小学为 1、初中为 2、高中为 3、大学为 4、硕士及以上为 5）、病程、复发次数、宗教信仰、药物种类、药物剂量及入组时汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA-14）评分差异均无统计学意义（均 P ＞0.05），详见表 1。本研究经我院伦理委员会批准，入组前所有受试者签署对本研究的知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）所有患者均符合美国精神疾病诊断与统计手册第 4 版修订版（DSM-IVTR）描述药物所致性功能障碍。由 2 位主治及以上精神科医师独立按诊断标准和操作性定义作出诊断；（2）符合抑郁症缓解期的标准；（3）基线时（即入组时）HAMD-17 项总评分＜10 分（不是＜7 分，因为抑郁药导致的性功能障碍会使该量表在抑郁症缓解时评分增高）。基线时 HAMA-14 项总评分＜10 分（不是＜7 分，因为抑郁药导致的性功能障碍会使该量表在抑郁症症状缓解时评分增高)；（4）性别不限，已婚，年龄男性 22～50 岁，女性 20～45 岁且未绝经、月经基本规律；（5）服用 SSRIS 或SNRIS 中的某一种至少 8 周且剂量稳定至少 4 周；（6）经历持续性性功能障碍至少 4 周；（7） 本人能签署知情同意书。排除标准：（1）任何使用枸橼酸坦度螺酮或盐酸丁螺环酮禁忌证；（2）除抗抑郁药外，服用了其他能够导致性功能障碍的药物，如利血平、西咪替丁、激素等；（3）精神活性物质滥用史；（4）妊娠期、哺乳期妇女或者预期在实验过程中怀孕的患者；（5） 诊断为其他原因引起的性功能障碍者；（6） 泌尿生殖器畸形；（7） 子宫切除术；（8）罹患有除抑郁症、焦虑障碍的其他精神疾病；（9）罹患有糖尿病、心脏疾病、脑卒中；（10）使用多种类型的抗抑郁药；（11）各种原因导致的无月经半年以上者；（12）性功能障碍与环境因素以及夫妻关系因素有关。退出标准：（1）不愿意继续服用枸橼酸坦度螺酮或盐酸丁螺环酮；（2）不能耐受枸橼酸坦度螺酮或盐酸丁螺环酮不良反应；（3）研究过程中换用不同抗抑郁药或者改变抗抑郁药剂量；（4）各种原因导致的停用枸橼酸坦度螺酮或盐酸丁螺环酮或抗抑郁药；（5）无法进行随访的患者。

1.3 方法 研究组继续服用原来治疗有效的抗抑郁药，同时加用枸橼酸坦度螺酮（四川科瑞德制药有限公司，5mg/粒），剂量为固定剂量 40mg/d，平均分 2 次服用；对照组：盐酸丁螺环酮（江苏恩华药业股份有限公司，5mg/片）剂量为固定剂量 40mg/d，平均分 2 次服用。对患者的评估采用盲法，最后一例患者最后一次研究评估完成后揭盲。

1.4 观察指标 疗效评价：在基线、治疗第 2、4、6 周末患者自评亚利桑那性体验量表（ASEX）。ASEX 分为男性用和女性用量表，共 5 个条目，均为 6 级评分（1～6分），总分最高为 30 分，分值越高，表明临床表现越严重。安全性评价：由经过培训的精神科医师在基线、治疗第 2、4、6 周末评定不良反应量表（TESS）。HAMD-17 和HAMA-14 量表由经过培训的 2 位精神科医师在基线和末次时评定。

1.5 统计学处理 应用 SPSS 18.0 统计软件。正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用 t检验，组内比较采用重复测量方差分析，两两比较采用 Bonferroni法；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间、组内比较采用秩和检验。计数资料组间比较采用 χ2检验/ Fisher确切概率法。治疗效应分析用意向性分析（intention-to-treat，ITT），ITT 人群指所有接受过至少一次研究药物治疗并且至少有一次基线后访视的患者，安全性人群包括所有接受过至少一次研究药物的患者。用末次观测值结转（last observation carried foward，LOCF）收集缺失的疗效数据。

2 结果

2.1 两组患者不同时点 ASEX 分值的比较 两组 ASEX总分基线时无统计学差异，表明两组患者性能障碍严重程度有可比性。两组治疗第 2、4、6 周和基线相比均有改善（均 P＜0.05），但两组间在各时点比较均无统计学差异（均 P ＞0.05），详见表 2。

表2 两组 ASEX 总分治疗前后比较（分）

2.2 两组患者治疗前后 HAMD-17 和 HAMA-14 分值的比较 两组量表评估显示患者均无明显病情恶化。两组治疗 6 周后，HAMD-17 和 HAMA-14 总分，两组量表评分比较基线均有明显下降（均 P＜0.05），详见表 3。

表3 两组患者治疗前后 HAMD-17 和HAMA-14分值的比较（分）

2.3 两组患者治疗前后 TESS 量表的比较 两组 TESS量表总分基线无统计学差异。对照组治疗第 2 周末 TESS总分评分高于研究组（P＜0.05）。治疗第 4、6 周两组对比无统计学差异。两组主要的不良反应为头痛、嗜睡、恶心、胃部不适、食欲下降等，但严重程度均较轻，未进行特殊处理，且随着治疗的推进而消退，详见表 4。

表4 两组患者治疗前后 TESS 量表的比较（分）

3 讨论

抑郁症已经成为人类疾病负担的首位疾病[9]，抗抑郁药的长期维持治疗乃至终身治疗已经成为各国抑郁症治疗指南的统一认识[1，7]。抗抑郁药所致性功能障碍可能抗抑郁药长期维持治疗最常见的不良反应，且造成了严重的不良后果[2]。有权威教科书表明[10]，因抗抑郁药导致性功能障碍而换用其他 SSRIs治疗，基本不能改善患者的性功能；而且换药可能存在疗效欠佳导致病情复发的风险。美国精神病学教科书，建议联合其他药物对抗抗抑郁药所致的性功能障碍。基础研究表明抗抑郁药可能通过多种机制引起性功能障碍：其中最重要的可能是对中枢神经递质的特异性作用，例如引起多巴胺（DA）降低或 5-HT 增加[2]。根据以上作用机制，临床中常采用拮抗中枢 5-HT、增加 DA 能药物能药物，如赛庚啶等治疗，但由于这些药物本身具有不良反应，未得到广泛使用。既往有用盐酸丁螺环酮治疗抗抑郁治疗所致性功能障碍的研究[11]，且已经写入 2010 年的 APA 的抑郁症治疗指南中[7]，且盐酸丁螺环酮对治疗抑郁症是良好的增效剂[12]。有基础研究文献表明盐酸丁螺环酮治疗 SSRIs/ SNRIS所致性功能障碍的机制与其所具有的 5-HT1A受体激动作用有关[13]。有研究认为盐酸丁螺环酮的用药剂量应该使用较大剂量，至少需要 30mg/d。正是基于以上精神药理学理论我们提出科学假说：枸橼酸坦度螺酮作为新型的 5-HT1A受体激动剂药物，对治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍有效。虽然目前较少相关临床研究文献报道。

本研究通过随机、盲法、标准药物对照设计，探索枸橼酸坦度螺酮和标准药物盐酸丁螺环酮治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍的疗效和安全性。本研究结果显示，枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮均能有效改善抗抑郁药所致性功能障碍。两组起效时间均较快，第2 周和基线相比 ASEX 总评分就有降低，这与之前的盐酸丁螺环酮研究结果较接近[14]；且第 4 周、第 6 周两组均较前2周有显著的改善。两组在第2周的不良反应均较基线增高，且盐酸丁螺环酮组比枸橼酸坦度螺酮组高，有统计学差异，但两组不良反应均呈一过性，总体耐受性均较好。

另外，HAMD-17 和 HAMA-14 分值是本研究的次要监测指标，目的之一是监测治疗过程中患者病情是否存在恶化。两组量表评估显示研究样本没有明显病情恶化。两组治疗 6 周后，HAMD-17 和 HAMA-14 总分，两组量表评分相较基线均有明显下降（均 P＜0.05）。本课题组成员均认为这种变化应归功于患者的性功能改善。

枸橼酸坦度螺酮和盐酸丁螺环酮均能有效治疗新型抗抑郁药所致性功能障碍，两者疗效无统计学差异；两者不良反应少、程度轻，且呈一过性，安全性高，耐受性好，但枸橼酸坦度螺酮不良反应相对较少。两者均可以作为治疗新型抗抑郁药所致性功能障碍的有效选择，有较好的临床应用价值。

由于人力、物力和时间的限制，本研究样本量相对较小，主要评估指标相对单一，且主要是主观的标准。未来的进一步研究可以考虑进一步扩大样本量和进行多中心协作，并加入患者配偶的评价标准和一些客观标准，进一步和盐酸丁螺环酮对照验证枸橼酸坦度螺酮在治疗第二代抗抑郁药所致性功能障碍患者中的疗效和安全性。

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Comparison ofefficacy and safety between Tandospirone and Buspirone in treatmentofsexualdysfunction associated with antidepressants

GU Chengyu,XING Baoping,ZHANG Ying,et al.
Department of Psychiatry， Zhejiang Tongde Hospital,Hangzhou 310012,China

2017-03-01）

（本文编辑：严玮雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.11.2017-415

310012 杭州，浙江省立同德医院精神科，浙江省精神卫生中心

邢葆平，E-mail：xbp2003@hotmail.com