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药物合成后处理分析探究

2017-06-15刘海金

特别健康·下半月 2017年5期
关键词:沸点后处理溶剂

刘海金

【中图分类号】R95 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2017)05-0-02

药物合成中,用正确的合成方法,控制好相应的操作条件,在适当的时候结束反應,接下来就是从反应体系中分离出所需要的产品。后处理就是采用一系列方法从反应体系中得到粗产品直至精制到纯品的过程。有关教科书及论文都侧重于合成方法的研究及讨论,对后处理的讲述太过简略,而事实上后处理非常重要,从事化学合成的人员不应轻视它。

1.药物合成后处理内涵及重要性

药物合成后处理就是指运用物理、化学性质的差异性,采用一系列方法尽可能地从反应混合物中,经过分离提纯从而获得纯品的过程。在药物合成过程中的任何反应总会产生一些副反应或者产生一些杂质,通过药物合成后处理能够有效地解决这些问题,从而获得纯正的药品。

药物合成处理主要通过向淬灭后的反应混合物中加入水或者酸碱的水溶液,选择合适的溶剂如DCM、乙醚、氯仿、乙酸乙酸乙醋等,进行萃取药物,利用饱和NaCI溶液对有机相种残留的水进行脱除处理,经过长时间的沉淀抽滤,进行浓缩有机相,从而获得粗品,并淮备快速层析分离。

一步合成反应,往往在一个釜中几个小时内就可以完成,但后处理一般都需用到好几个釜,并且需要更长的时间才能完成。比如用90千克1-苯基环戊烷甲酰氯和70千克2-(2-二乙氨基乙氧基)乙醇酯化合成喷托维林时,从备料、滴加起,到升温、保温,再冷却到指定温度,前后总共约6小时即可完成,而后处理却需用到十来个釜,费时将近二十小时,且要经过萃取、脱色、过滤、中和后再萃取及脱色、过滤、蒸馏等诸多步骤,工人的工作时间及劳动强度远大于合成反应的操作,其中任何一个环节出现问题都将严重影响药物的生产。

2.后处理需要丰富的专业知识

2.1 相关化合物的溶解性

掌握相关化合物的溶解性对于药物合成后处理有着重要作用。药物合成后处理的目的是通过萃取、过滤、结晶等方法,除去反应混合物中的一部分杂质。在药物合成后处理中除杂质时,就需要用到相关化合物溶解性方面的知识,充分利用杂质与主产物在溶剂中溶解度不同的特性,熟悉掌握相关化合物在该溶剂的溶解性非常重要。在药物合成后处理过程中水溶性是最经常用到的知识。

其主要副反应为二硝化,故反应结束时反应液中除了主产物硝基苯、过量的硝酸、硫酸,还有少量副产物二硝基苯以及可能未反应的少量苯等。其中硝基苯、二硝基苯和苯都难溶于水,而硫酸和硝酸水溶性好,特别是在碱性水溶液中,因成盐而更易溶于水,因此,将反应液加入冰水中分出有机层时,已经除去了大部分硫酸和硝酸,再用饱和碳酸钠萃取几次,就可以除尽硫酸和硝酸了。

2.2 相关化合物的密度。熔沸点掌握相关化合物的密度、熔沸点是药物合成反应的要求,在药物后处理中也非常必要。相关化合物的密度、熔沸点在药物合成后处理的萃取及蒸馏操作应用较广泛。例如在乙醚乙醋的制备中,需要对乙酸乙醇用饱和溶液进行洗涤,这就需要操作者了解主产物的密度,否则很容易发生丢弃上层的现象。同时,对于除去副产物乙醚需要运用蒸馏方法,这就需要掌握相关化合物的沸点。掌握相关化合物的密度及熔沸点,不仅能帮助理解后处理中一些具体要求,还能对后处理中的某些操作具有指导作用,协助完成后处理工作。

熟悉各化合物的熔沸点也不仅是进行合成反应时的要求,后处理时也同样需要。比如上述乙酸乙酯的制备中,原料乙酸、乙醇、主产物乙酸乙酯和副产物乙醚的沸点分别为118℃、78℃、77℃和35℃,在反应温度110~120℃下,均可被蒸出,故这些沸点数据可以帮助理解后处理时洗涤乙酸和乙醇的操作意义。而副产物乙醚只能利用蒸馏的方法除去,此时,知道其沸点就尤为重要了,因为需根据主副产物的沸点差确定用普通蒸馏或是精馏。而且,如果最后蒸馏收集的是沸点较低的产品(如沸点为38.2℃的溴乙烷),准备仪器时就要考虑用长一些的冷凝管,且蒸馏时速度要慢,以保证高效冷凝,否则蒸气会来不及冷凝而损失,同时接受瓶也应采取冰水浴冷却的措施。

3.药物合成后处理常用的方法

3.1 萃取

萃取是利用化合物在两种互不相溶的溶剂中溶解度或分配系数的不同,使化合物从一种溶剂转移到另外一种溶剂中,从而达到分离提纯目的的单元操作。通常在完成药物合成反应后,应该首先采用萃取的方法,先除去一部分杂质,一般需要经过反复多次萃取,才能将绝大部分的化合物提取出来,进行多次萃取效果较好。

3.2 结晶

结晶是热的饱和溶液冷却后,溶质从溶液中析出,以晶体的形式形成的过程。结晶方法重要的有蒸发法、降温法、盐析等。在结晶过程中,搅拌速度、蒸发速度、冷却速度以及加人溶剂速度都对晶体生成有重要影响。在进行结晶过程中,需要选择溶解能力随温度升高而增大且在低温时对杂质有一定溶解能力的溶剂。

总结:处理虽是合成反应的后续操作,但在药物合成中具有重要的作用,合成反应完成得再好,如果没有良好的后处理工作,将会前功尽弃。而要出色地完成后处理工作,需要具有丰富的专业知识,熟知相关化合物的溶解性、密度、熔沸点以及酸碱性等理化性质,还需具备熟练进行各种单元操作的技能、技巧及相关知识。。

参考文献:

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