老年神经变性疾病相关睡眠障碍的管理

张 然 王萍悦 张 琴 孙晴晴 王 赞

(吉林大学第一医院神经内科 吉林大学第一医院神经科学中心，吉林 长春 130021)

老年神经变性疾病相关睡眠障碍的管理

张 然 王萍悦 张 琴 孙晴晴 王 赞

(吉林大学第一医院神经内科 吉林大学第一医院神经科学中心，吉林 长春 130021)

神经系统变性疾病；睡眠障碍

神经系统变性疾病常发生于老年人，神经变性病的患者常合并多种睡眠障碍，如：失眠、睡眠呼吸障碍、嗜睡、异态睡眠(如快速动眼睡眠行为障碍)、昼夜节律紊乱、睡眠相关运动障碍(如不宁腿综合征)等。如果不能识别和处理这些睡眠障碍，会导致患者生活质量下降及神经系统相关症状加重。本文对神经系统变性疾病睡眠障碍的管理进行综述。根据分子水平将神经变性疾病大致可分为3类：(1)突触核蛋白病：如帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLBD)、多系统萎缩(MSA)；(2)tau蛋白病：如阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、额颞叶痴呆(FTD)；(3)其他：如肌萎缩侧索硬化症(ALS)、扭转性肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病(HD)等〔1〕。神经变性常导致睡眠-觉醒相关的神经结构改变，因此神经变性病患者易出现睡眠障碍，神经变性病所致疼痛、运动减少及治疗神经变性病的药物的应用常进一步加重患者的睡眠障碍。神经变性疾病患者常见的睡眠障碍包括失眠、嗜睡、睡眠呼吸障碍、异态睡眠、睡眠相关运动障碍、昼夜节律紊乱。睡眠障碍可在神经系统疾病发生之前或之后出现，影响神经变性病的患病、发展进程、患者日间功能、生命质量及死亡率〔2〕。

1 失 眠

失眠表现为入睡困难或者频繁觉醒，在神经变性疾病患者中十分常见。失眠的原因可能与不良睡眠卫生习惯或药物相关副作用有关，也可能与神经变性病导致的肢体僵硬、情绪障碍及大脑睡眠调节中枢的损伤有关。AD患者主诉的失眠常由昼夜节律紊乱引起〔3〕，表现为“日落现象”(Sundowning)、夜间兴奋或躁动，也有些AD患者可表现为早醒〔4〕。

首选失眠的非药物治疗主要包括失眠的认知行为疗法(CBT-I)和光照疗法。CBT-I利用睡眠限制、睡眠卫生教育、刺激控制训练，对大多数长期失眠的患者有较好的疗效(Ⅰ级证据)，而光照疗法已被证实有助于老年人及痴呆患者睡眠。尤其是存在昼夜节律紊乱时，效果显著〔5〕。物理治疗可能通过减轻神经系统变性病导致的不适和痉挛，改善睡眠。

失眠的管理最重要的是病因治疗。神经变性病合并存在的其他内科疾病或焦虑抑郁可直接或间接引起失眠〔6，7〕，治疗内科疾病或精神疾病的某些药物常导致或加重失眠。因此，睡前6～8 h不能服用有中枢神经系统兴奋作用或有利尿作用的药物，一些常用治疗内科疾病的药物如β受体阻滞剂、支气管扩张剂、糖皮质激素、心血管疾病用药、H2受体阻滞剂以及某些神经系统疾病用药(如治疗AD的药物：他克林，多奈哌齐，卡巴拉汀)可导致失眠，均不宜睡前应用。

保持良好的睡眠卫生习惯：①坚持在固定的时间睡觉及起床；②避免或限制下午小睡；③饮食时间固定，夜间或睡前可以吃一点清淡的食品以促进睡眠；④坚持每日锻炼，可改善患者身体状况及认知；⑤有规律的在晨间进行光照；⑥有认知障碍的患者，还需要对其照料者进行相关的睡眠卫生教育；⑦在生活方式上要注意，如注意睡眠环境(如，最大限度地减少噪声及光)，保证床的舒适，减少或避免夜间摄入咖啡因或酒精，避免夜间液体摄入过多。针对神经变性病患者的研究显示，坚持光照、运动可以提高睡眠质量〔6〕，适当的锻炼(如散步)、光照及良好的睡眠卫生习惯可改善AD患者总的觉醒时间及夜间觉醒次数〔7〕。

2 睡眠呼吸障碍

睡眠呼吸障碍在神经系统变性疾病患者中较为常见，包括阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)和中枢性睡眠呼吸暂停。睡眠呼吸障碍管理的目的在于改善动脉血氧饱和度、预防慢性呼吸衰竭的严重并发症(如肺动脉高压、充血性心力衰竭)、改善日间嗜睡、提高生活质量。

持续气道正压通气(CPAP)被认为是成人OSA的一线治疗方法。CPAP在睡眠过程中防止气道塌陷，起到气体支架的作用。CPAP包括经鼻及经口鼻多种方式。在一般人群中，CPAP治疗已被证实可改善患者的主观及客观症状：如嗜睡、情绪，提高生活质量〔16〕(Ⅰ级证据)。虽然临床上在PD患者中应用CPAP较为常见，但是相关报道并不太多。有小样本报道显示，应用CPAP可以减少伴有睡眠呼吸暂停的AD患者的主观日间嗜睡〔17〕。一项随机安慰剂对照试验表明，应用CPAP可减少神经变性病患者的觉醒、增加Ⅲ期睡眠〔18〕。也有研究显示应用CPAP可减缓认知下降速度、改善阿尔茨海默病患者的认知能力(Ⅲ级证据)〔19，20〕。治疗ALS患者的睡眠呼吸障碍，可以提高生活质量，延长生存期(Ⅲ级证据)〔21〕。CPAP应用常见的副作用包括鼻充血、幽闭恐怖症、眼睛或皮肤过敏、口干。在一般人群中，应用CPAP依从性好的仅占23%〔22〕，神经系统变性疾病患者应用CPAP的依从性更差，神经变性疾病患者可能由于身体不适导致面罩佩戴困难，或者存在心理方面的抵抗，不能理解睡眠中佩戴面罩的重要性，因此针对神经变性病患者的同床者或照料者的教育和与其相互配合是十分必要的。尽管研究证实，持续CPAP治疗可改善一些特定群体如痴呆患者的症状，值得注意的是，多数神经变性疾病患者可能合并中枢性睡眠呼吸暂停，此时单纯CPAP治疗方式并不适合，必要时需给予双水平气道正压通气或伺服式通气治疗。

OSA还可通过上气道手术治疗。上气道手术最常见的为悬雍垂腭咽成形术，不能耐受CPAP的患者可以进行此类手术，但是目前并无针对神经系统变性疾病患者OSA的手术研究，应注意年龄及手术风险。口腔止鼾器常用于轻中度OSA患者，中重度患者进行CPAP或手术失败时也可佩戴。研究证实，睡眠呼吸障碍患者佩戴口腔用具可以改善患者主观及客观日间嗜睡症状，但是在神经变性疾病患者中并无相关研究报道，神经变性疾病患者应用口腔止鼾器前一定要确保该患者无中枢性睡眠呼吸暂停。还有一些治疗措施如舌下神经刺激术等，在一般人群中应用有效，但暂无神经系统变性病患者应用的相关研究〔23，24〕。ALS患者夜间可应用间歇正压通气辅助呼吸，早期干预可改善症状、提高患者的生活质量〔25〕，对于严重的呼吸衰竭患者，气管切开术仍是唯一有效的治疗方法，对神经变性疾病患者，实施气管切开术之前一定要慎重，与患者家属沟通可能发生的并发症及由此带来的经济和社会负担。

3 嗜 睡

白天过度嗜睡在神经变性病中较为常见，影响神经变性病患者的日常生活、社会交往、工作绩效等。日间嗜睡的原因可能源于药物副作用(尤其是多巴胺受体激动剂或左旋多巴)，可能由于脑干中枢调节功能受损，也可能是由夜间睡眠质量差、频繁觉醒导致。研究显示，PD患者出现发作性睡病症状时，脑脊液中hypocretin水平下降〔26〕，而且在DLBD和AD患者中也发现了类似情况。

无论病因如何，一定要认真对待神经变性病患者的日间嗜睡症状，避免发生意外事故。保证良好的睡眠卫生、适当小睡、避免睡眠剥夺，必要时应用一些减少日间嗜睡的药物，已有研究证实莫达非尼可以改善PD患者日间过度嗜睡，其已被FDA批准应用于发作性睡病、OSA、倒班工作睡眠障碍导致的嗜睡。研究显示哌甲酯可以缓解PD患者疲劳感，在临床上可被用于治疗嗜睡及疲劳〔27〕(Ⅲ级证据)。治疗PD患者嗜睡的治疗应注意，左旋多巴对于PD患者的睡眠有不同的作用，小剂量的左旋多巴有镇静作用，而大剂量的左旋多巴有兴奋作用。

4 异态睡眠

5 睡眠相关运动障碍

老年人发生周期性肢体运动(PLMS)的患病率为45%〔31〕。痴呆患者中PLMS的患病率尚未确定，PLMS很少是PD患者发生失眠的唯一原因。治疗不宁腿综合征和PLMS效果较好的是多巴胺能药物，可减少腿部活动及夜间觉醒。但是应注意大剂量多巴胺能药物有一定的兴奋作用，可能会引起失眠，此外还可能增加有精神症状的痴呆患者的精神症状。

6 昼夜节律紊乱

许多神经系统变性疾病患者伴有睡眠时相延迟提前综合征，在老年人中尤其常见，此时傍晚进行光照可使睡眠时间延迟。而清晨进行光照可使睡眠时间提前。研究证实光照疗法可增加夜间睡眠时间及睡眠质量〔5〕。增加暴露于光照的时间还可减少成人抑郁症状〔32〕。一些研究显示，光照疗法可以改善AD和相关的痴呆患者夜间睡眠、减少日间嗜睡〔33～36〕。即使老年人没有昼夜节律紊乱，清晨或白天进行光照也对夜间睡眠有改善作用〔37〕。除了本身有睡眠-觉醒障碍，许多痴呆患者平时光照水平不足〔38〕。褪黑素结合光照疗法可改善睡眠参数〔39〕(Ⅱ级证据)。研究显示，严格遵循每日晨间及傍晚规律锻炼，有助于改善老年人昼夜节律紊乱，在痴呆患者中也同样有效〔40〕。治疗“日落现象”同样是基于调整生活方式和环境，实施严格的睡眠卫生，每日进行光照，日常规律活动及锻炼。此外，要排除相关诱因(如代谢、毒物、药物等)。

睡眠障碍在神经系统变性疾病中十分常见，可能缘于原发性睡眠障碍，也可能继发于慢性疾病、精神障碍、药物影响等。当睡眠障碍持续存在，可能加剧神经变性病的发生发展，影响神经变性病患者的生活质量、增加社会及家庭和照料者的负担。因此应早期识别并管理睡眠障碍。

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〔2016-11-07修回〕

(编辑 李相军)

吉林省科技厅项目(20140204038YY)

王 赞(1969-)，女，教授，主要从事睡眠与癫闲的研究。

张 然(1990-)，女，在读硕士，主要从事睡眠与癫闲的研究。

R741

A

1005-9202(2017)10-2585-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.105