银杏酮酯滴丸治疗颈动脉粥样硬化斑块的临床研究

陈焕清，符少萍，陈玉成，缪瑞明

（中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120）

--论著--

银杏酮酯滴丸治疗颈动脉粥样硬化斑块的临床研究

陈焕清，符少萍，陈玉成，缪瑞明

（中山大学孙逸仙纪念医院，广东 广州 510120）

目的 探讨银杏酮酯滴丸对颈动脉粥样硬化斑块干预治疗的临床疗效及其机制。方法 选取脑梗死并颈动脉粥样硬化患者92例，随机分成对照组和观察组，每组46例，对照组在常规治疗的基础上予以瑞伐他汀治疗；观察组在对照组的基础上再加用银杏酮酯滴丸治疗，治疗期均为6个月，测定每例患者治疗前后血脂、血糖、肝肾功能、肌酶、hs-CRP、MMP-9及颈动脉IMT、斑块大小、数量、面积等，采用SPSS11.0统计软件进行分析。结果 观察组患者治疗后血中TC、TG、LDL-C及hs-CRP、MMP-9的水平均显著低于对照组同期，分别为（4.52±0.47）VS（5.29±0.51）,（1.75±0.21）VS（2.01±0.22）,（2.50±0.22）VS（2.90±0.27）,（3.12±0.67）VS（4.21±0.72）,（180.7±7.4）VS（281.2±9.1）（P＜0.05），观察组患者治疗后IMT及斑块积分显著低于对照组同期（0.87±0.15）VS（1.14±0.19）,（3.12±0.35）VS（4.62±0.42）（P＜0.05）。结论 银杏酮酯滴丸治疗颈动脉粥样斑块的临床疗效显著，安全性好。其作用机制可能与其抑制体内炎症因子有关。

银杏酮酯滴丸；动脉粥样硬化；斑块；瑞伐他汀；治疗；机制

颈动脉粥样硬化斑块是缺血性脑梗死的主要危险因素之一[1]。初步研究表明，他汀类药物具有调节血脂及稳定粥样斑块的作用[2]，银杏酮酯制剂作为祖国传统医学心脑血管疾病的经典治疗药物，对血脂及血管内皮细胞功能具有良好的调控作用。但是两者联合应用能否产生良好的协同作用，不良作用是否叠加，均无临床报道。本文就这一临床课题进行了初步观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年9月～2014年8月期间在本院接受治疗的脑梗死并颈动脉粥样硬化患者92例，所有患者均符合全国第四届脑血管病学术会议通过的脑梗死诊断标准[3]并经头颅CT或MRI确诊。同时所有患者均经彩色多普勒检查证实存在颈动脉粥样硬化。

排除标准：（1）恶性肿瘤；（2）自身免疫性疾病或结缔组织疾病；（3）心功能衰竭、严重肝、肾疾病；（4）近1周使用糖皮质激素、免疫抑制剂者；（5）近2周使用调脂药物者。

入选患者年龄56～80岁，男55例，女37例。将所有患者随机分成对照组和观察组，每组46例，两组患者临床资料方面均具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床资料比较Table1 The comparatively of two groups patient,s datas

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 对照组：接受脑梗死常规治疗，如抗血小板聚集、改善循环、营养神经及调节血压、血糖等，并予以瑞伐他汀10 mg（阿斯利康制药有限公司，10 mg/片，国药准字J20120006），每天1次；观察组在对照组基础上，同时应用银杏酮酯滴丸（山西千汇药业，120丸/瓶，国药准字,Z20050220），每次5粒，每天3次，两组患者治疗期均为6个月。

1.2.2 血脂及生化指标的测定 所有患者于治疗前及治疗6个月后取空腹静脉血在全自动生化仪上测定总胆固醇（LC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血糖、肝功能、肾功能、肌酶谱等。

1.2.3 血清HS-CRP及MMP-9的测定 所有患者于治疗前及治疗6个月后取空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定超敏C反应蛋白（HS-CRP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的浓度。

1.2.4 颈动脉IMT及斑块的测量 治疗前及治疗后6个月，均采用彩超仪（同一专人操作）对所有患者颈动脉、内动脉进行检测，并记录颈动脉内-中膜厚度（IMT）。斑块数量、厚度、大小、分型，计算斑块积分，方法参照[4]。

1.3 统计学方法 采用SPSS11.0统计软件进行分析。计量资料采用“x±s”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血脂水平的比较 两组患者治疗前血脂水平差异无统计学意义。两组患者治疗后TC、TG、LDL-C均低于同组治疗前（P＜0.05）。HDL-C均高于同组治疗前（P＜0.05）。观察组患者治疗后TC、TG、LDL-C均低于对照组同期（P＜0.05）。两组患者治疗后HDL-C差异无统计学意义。见表2。说明观察组患者治疗后TC、TG、LDL-C下降更明显，下降幅度更大。

2.2 两组患者治疗前后HS-CRP及MMP-9比较 两组患者治疗后HS-CRP及MMP-9均明显下降，但观察组患者治疗后HS-CRP及MMP-9较对照组同期低（P＜ 0.05），说明观察组患者治疗后HS-CRP及MMP-9的水平下降更为明显。见表3。

表3 治疗前后炎症因子比较（x±s，mg/L）Table3 The comparatively of inflammatory factors before and after therapy（x±s，mg/L）

2.3 两组患者治疗前后IMT、斑块积分比较 两组患者治疗前IMT及斑块积分差异无统计学意义。两组患者治疗后IMT及斑块积分均低于同组治疗前（P＜0.05）。而观察组患者治疗后IMT及斑块积分均低于对照组同期（P＜0.05）。见表4。说明观察组患者IMT及斑块积分的改善更加明显。

表4 治疗前后斑块IMF及斑块积分比较（x±s，mm）Table4 The comparatively of plaque，IMF an

2.4 安全性比较 对照组发现轻度恶心、上腹部胀、纳差3例；观察组出现轻度恶心、上腹部胀、纳差4例，两组比较无统计学差异，且均无需停药。所有患者治疗前后血尿常规、肝肾功能、肌酶谱均未发生改变，亦未发现过敏反应、造血系统损害等不良反应。

3 讨论

3.1 银杏酮酯制剂的研发 中药银杏又被植物学家称为植物界的活化石、植物界的大熊猫，其叶果均具有极高的药用价值。明代李时珍的《本草纲目》里即明确注明银杏叶果具有活血化瘀，通络止痛，化浊降脂等临床功效。近10年来，中药银杏制剂的基础研究及临床应用在国际上越来越受到重视，其中热点之一就是银杏酮酯。银杏酮酯主要包括银杏黄酯和银杏内酯，欧洲以银杏酮酯EGB761即银杏黄酮不低于24%，银杏内酯不低于6%作为银杏制剂的国际标准制品。而我国研发的银杏酮酯GBE50，其银杏酮酯含量达到44%，银杏内酯达6%以上，毒性成分银杏酸的含量低于5µg/g，已达国际先进水平[5]。基础研究初步表明[6]，银杏酮酯具有抗心肌缺血、保护心肌、抗心律失常、抑制心室重构、缓解动脉粥样硬化等作用。临床观察亦初步发现其在治疗冠心病、心绞痛、脑动脉粥样硬化等心脑血管疾病方面具有良好的效果。

3.2 银杏酮酯对动脉粥样斑块的干预作用 动脉粥样硬化最初多由高脂血症引发。白细胞黏附于血管内壁，然后转入内皮下吞噬脂质体，最终转变成泡沫细胞，并在此慢性炎症病理反应的基础上破坏血管内皮细胞，激活血小板系统，导致血管腔狭窄、阻塞及斑块形成。随着斑块体积的不断变大，造成血管阻塞，血液循环受阻，从而引起严重的心脑血管疾病[7]。可见，动脉粥样硬化是一种慢性、进行性、多因素的系统性疾病。其临床特点是动脉发生了非炎症性、进行性、增生性病变，从而导致管壁增厚变硬，失去弹性，管腔缩窄。既往基础研究已表明[8]，他汀类药物除了调脂作用外，还具有减轻炎症反应、抗氧化、稳定粥样硬化斑块等非调脂作用。但其毒副作用及停药反跳等方面亦同样明显。

然而我们的祖国医学博大精深，她整体、系统的理念对慢性病及系统性疾病的治疗多有奇效。本文结果表明，银杏酮酯能在瑞伐他汀的降脂、抗粥样硬化的基础上能进一步降低血脂及降低动脉粥样硬化的程度，与他汀类药物有良好的协同作用，而毒副作用并未见叠加。为中西医联合治疗动脉粥样硬化性斑块作了有益的初步探讨，希望带动更多类似的临床研究，使祖国医学在心脑血管疾病患者降低病死率、病残率方面作出更大贡献。

3.3 银杏酮酯干预粥样硬化斑块的机制 体内血脂增高，机体动脉的某些部位的内膜下脂质沉积，释放内皮炎症因子，损伤内皮血管并伴有平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，形成动脉粥样硬化。随着病情的进展，发展成动脉粥样硬化性斑块。高脂血症是动脉粥样硬化的独立危险因子，亦是动脉粥样硬化的最主要的启动因子[9]。本文结果显示，银杏酮酯能较好地降低动脉粥样硬化患者的TC、TG、LDL-C水平，切断动脉粥样硬化的始动环节，从而阻断动脉粥样硬化的进程。银杏酮酯良好的降脂作用可能是其抗动脉粥样硬化的主要作用机制之一。

正如以上所述，过量脂质沉积并破坏血管内皮的过程中，多种炎症因子参与其中，在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要的作用。其中，HS-CRP和MMP-9是近年来研究了解较多的炎症因子。它们是炎症递质刺激肝细胞产生的一种急性时相反应蛋白，被认为是动脉粥样硬化发生发展中极具敏感性的检测指标。它们不仅是反映炎症程度的指标，还具有促进炎症反应和斑块破裂，甚至促进局部脑血栓形成的作用[10]。本文结果显示，银杏酮酯能有效抑制炎症因子HS-CRP和MMP-9的表达，明显减少其血中浓度，从而影响动脉粥样硬化斑块的发生发展。由此可见，银杏酮酯抑制患者体内炎症因子的表达水平可能是其治疗动脉粥样硬化性斑块的主要机制。

3.4 银杏酮酯安全性 银杏酮酯制剂的毒性成分主要是银杏酸。目前国产银杏酮酯的工艺已很成熟，其银杏酸含量已能控制在5µg/g以下，故其不良反应较少。本文结果显示其安全性良好，没有发现严重不良反应。

综上所述，银杏酮酯能较好调节血脂、降低炎症因子浓度，干预动脉粥样硬化性斑块的发生发展，安全性好，且与他汀类药物有正向协同作用，联合用药比单药治疗更有效，值得临床推广。

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Clinical study on YinXing Guttate dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque

Chen Huan-qing,Fu Shao-ping,Chen Yu-cheng,Miao Rui-ming
(Department of Health Care,The second affiliated Hospital of Sun yat-sen University,Guangzhou,Guangdong,510120,China)

Objective To observe the clinical effect and the mechanism of YinXing Guttate Dropping Pills in treatment of carotid artery atheromatous plaque.Methods Patients(92cases)with carotid artery atheromatous plaque were randomly divided into control and treatment groups,and each group had 30 cases.The patients in the control group were po administered with Rosuvastatin calcium Tablets,1 tablet/time,once daily,on the basis treatment of carotid artery atheromatous.The patients in the treatment group were po administered with YinXing Guttate Dropping Pills,on the basis of the control group,5 pills/time,three times daily.The patients in the two groups took drugs six months.After treatment,the efficacy was evaluated,and the changes of TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 in two grops before and after treatment were compared.Results After treatment,the TC,TG,LDL-C and hs-CRP，MMP-9 of the patients in the treatment group were significantly decreased than that in the control group(4.52±0.47)VS(5.29±0.51), (1.75±0.21)VS(2.01±0.22),(2.50±0.22)VS(2.90±0.27),(3.12±0.67)VS(4.21±0.72),(180.7±7.4)VS(281.2±9.1)（P＜0.05）,The IMT and plaque scores were significantly decreased than that in the control group(0.87±0.15)VS(1.14±0.19),(3.12±0.35)VS(4.62±0.42)（P＜0.05）.Conclusion YinXing Guttate Dropping Pills has clinical curative effect in treatment of carotid artery atheromatous plaque.And the mechanisms of that may be the reduce of the hsCRP and MMP-9.

YinXing Guttate Dropping Pills;Carotid artery atheromatous;Plaque;Rosuvastatin calcium;Treatment;Mechanism

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.04.001

广东省科技计划项目（2008B030301092）