妊娠晚期孕妇狼疮抗凝物检测血栓形成性疾病发生的临床意义

孔万仲　王怡　郭跃丽　梁世周　林枝

[摘要] 目的 分析妊娠晚期孕妇狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）水平变化，探讨LA检测在妊娠晚期血栓形成性疾病中的临床意义。 方法 选取2015年12月～2016年12月在我院就诊或产前体检的118例妊娠晚期孕妇和120例健康育龄期妇女分别作为观察组和对照组；分别检测两组狼疮抗凝物比值（lupus anticoagulant ratio，LAR）、抗凝血酶Ⅲ（anticoagulant Ⅲ，ATⅢ）、D-二聚体（D dimer，D-D）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）及进行血小板聚集试验（platelet agglutination test，PAgT）。 结果 与对照组比较，观察组的LAR、D-D、FIB和PAgT增高，PT和ATⅢ下降，PT时间缩短，差别有统计学意义（P均<0.05）；以超过对照组平均值为阳性，观察组中的LAR、D-D及PAgT各指标阳性率明显高于FIB阳性率和PT阳性率。 结论 妊娠晚期孕妇LAR的升高与血栓前状态指标的变化相平行。在临床上，LA水平变化与血栓发生发展相关，可监测妊娠晚期血栓形成性疾病的发生。

[关键词] 狼疮抗凝物；妊娠晚期；血栓前状态；血栓形成性疾病

[中图分类号] R446.11；R714.256 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）12-0144-03

[Abstract] Objective To analyze the changes of lupus anticoagulant（LA） level in pregnant women with late pregnancy， and to explore the clinical significance of LA in detecting thrombotic disease in late pregnancy. Methods 118 cases of women with late pregnancy and 120 healthy women of childbearing age who were admitted or underwent prenatal examination in our hospital from December 2015 to December 2016 were selected as the observation group and the control group，respectively. The lupus anticoagulant ratio（LAR）， anticoagulant Ⅲ（ATⅢ）， D dimer（D-D）， prothrombin time（PT）， activated partial thromboplastin time（APTT） and fibrinogen（FIB） between the two groups were measured and platelet agglutination test（PAgT）was taken. Results Compared with those in the control group，The levels of LAR， D-D， FIB and PAgT were increased， PT and ATⅢ decreased， and PT time was shortened in the observation group， the difference was statistically significant（P<0.05）. It was positive when the mean in the observation group was more over that in the control group. The positive rates of LAR， D-D and PAgT in the observation group were significantly higher than that in FIB and PT. Conclusion The increase of LAR in women with late pregnancy is parallel to that of prethrombotic state. In clinical practice， changes in LA levels are related to the development of thrombosis ，which can monitor the occurrence of thrombotic disease.

[Key words] Lupus anticoagulant； Late pregnancy； Prethrombotic state； Thrombotic disease

妊娠晚期，胎頭入盆压迫髂静脉和产妇的制动等均能造成盆腔和下肢静脉血流缓慢、淤滞，引起生理学、血流动力学和解剖学的改变增加血栓栓塞性疾病发生风险，有报道称其发生风险较非妊娠妇女增加4～5倍[1，2]。另外，若合并有妊高征及静脉曲张等疾病时，会进一步促进血栓形成[3]。

LA是体内的一种抗凝脂抗体（antiphospholipid antibody，APL），大多为IgG或IgM或二者混合型抗体，具有激活血小板、诱导黏附分子和组织因子表达以及激发补体活化，从而诱发形成血栓前状态[4]。LA测定方法包括PTT-狼疮抗凝物测定和罗素蝰蛇毒试验两种检测方式，经研究发现两种方法联合检测可以提供更多的诊断信息，可能在临床上协助临床医生分层预防血栓发生风险[5]。APL被广泛认为是胎儿死亡、严重先兆子痫或严重胎盘机能不全引起的≤34周孕早产以及<10周不明原因流产的风险因素。同时，炎症疾病和（或）血栓形成表现存在同样将增加产科风险，最新的研究发现，同抗心磷脂抗体（anticardiolipin，ACA）及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（antiβ2-glycoproteinⅠ，Aβ2GP1）相比，LA具有更为广泛的产科风险相关性[6]。该研究通过测定并比较妊娠晚期孕妇的LAR和其他血栓前状态相关指标包括D-D、PT、APTT、FIB、ATⅢ及进行PAgT，经统计分析探讨妊娠晚期LA水平与血栓前状态相关指标的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015年12月～2016年12月来温州市中医院就诊或产前体检的118 例妊娠晚期孕妇（观察组），孕周30～40周，平均（36.2±2.4）周，年龄26～37岁；对照组为同期门诊非妊娠健康育龄期妇女120例（对照组），排除有不孕症及反复流产史者，年龄25～35岁。经统计学分析，两组纳入者一般情况差异无统计学意义（P均>0.05），具有可比性，所有患者不合并其他疾病情况，排除生殖道感染及自身免疫性疾病等可能影响LA及其他血栓形成前状态指标水平的疾病情况者。

1.2 标本采集方法

两组纳入者标本采集时间为上午8：00～10：00。采集空腹静脉血2.7 mL放入抗凝比例1：9的109 mmol/L枸橼酸钠抗凝管中。按照要求在0.5 h内制备富血小板血浆和乏血小板血浆，且在2 h内完成检测。

1.3 指标检测方法

采用血浆蝰蛇毒试验进行LA的筛选试验和确诊试验，并计算出LAR值（筛选试验时间/确诊试验时间），LA检测均采用STAGO公司提供的试剂和质控品；采用法国STAGO 公司生产的STA-R型全自动血凝仪，分别应用免疫比浊法测定D-D，凝固法测定PT、APTT、FIB，合成底物法测定AT Ⅲ；在美国HELENA公司AggRAM型血小板聚集仪上，用配套花生四烯酸试剂测定PAgT。所有项目的检测均严格按照实验室制定的SOP文件执行。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。除D-D外，所有测量数据均属于正态分布计量资料，结果均以（x±s）表示。其中D-D为非正态分布故以中位数表示，采用Mann-Whitney U检验；妊娠晚期妇女与正常健康育龄妇女其他指标的比较采用两样本t检验；各参数阳性率属于计数资料，比较采用χ2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠晚期组与对照组各项检测指标结果比较

检测结果表明，与对照组相比，观察组LAR、PAgT、D-D、FIB明显增高，而PT、AT Ⅲ则明显降低（P均<0.05）（表1）。两组APTT结果相比差异无统计学意义（P>0.05）。

2.2观察组中LAR阳性率与其他血栓前状态指标阳性率比较

以超过对照组平均值为阳性，观察组LAR阳性率与PAgT、D-D阳性率的差异无统计学意义，但LAR、PAgT及D-D阳性率明显高于PT、FIB、ATⅢ阳性率，两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3讨论

研究结果表明，以超过正常育龄妇女平均检测水平为阳性，妊娠晚期妇女LAR与其他血栓形成前状态指标PT、FIB、AT Ⅲ相比，具有更高的阳性率，表明LAR指标监测血栓形成性疾病敏感性相对较高。更权威研究系统综述证实抗磷脂抗体与深静脉血栓相关，广泛人群中深静脉血栓中10% 存在APL阳性[7]，且另一荟萃分析证实LA与血栓形成的相关性比抗心磷脂抗体（ACA）更密切[8]。LA是一类在体内具有促进形成血栓前状态活性的病理性循环抗凝物质[9]，被认为与多种疾病的发生存在相关性，如复发性流产、胎死宫内、肺血栓栓塞症等[10，11]，尤其是Aβ2-GP1依赖的LA的存在更被认为是自然妊娠过程失败的重要危险因素[12]。PROMISSE临床研究表明抗磷脂抗体阳性（aPLpositive）妊娠妇女中，只有LA阳性（而不是ACA阳性或Aβ2-GP1阳性）与不良妊娠结果具有密切相关性[13，14]。其与妊娠期及产褥期静脉血栓形成性疾病的相关性也已引起了高度重视，但对其体内静脉血栓形成机制尚缺乏深入研究。最早于1998年Doyle G等[15]报道了LA与1例妊娠妇女发生腋静脉血栓相关，且Diz-Kucukkaya R[16]通过研究发现年轻女性（即育龄女性）LA阳性相对其他年龄层妇女具有更高的血栓发生风险。当前对于妊娠过程中的研究普遍认为，始于妊娠中期血液开始表现出高凝状态，其程度逐渐增强，至产褥期达高峰，以后才逐渐恢复正常，持续性高凝血状态易引发血栓形成。本研究中与对照组相比，妊娠晚期孕妇PAgT、D-D、FIB明显升高，而PT、AT-III（%）则明显缩短也证实了妊娠晚期机体处于凝血功能增高，纤溶活性减低，抗凝系统水平降低的血栓前状态。

LA在较多报道中被认为与许多疾病中血栓的形成事件有著相关性。有研究表明正常妊娠及妊高征的LA比值（LAR）均明显高于正常非孕妇女[17]，这提示了在妊娠晚期中也是有存在发生LA潜在风险。虽然血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但有资料显示，在西方国家中静脉血栓栓塞性疾病（VTE）发生率较高，且死亡率占比达到10%；在国内也多有临床研究报道了妊娠晚期和产褥期颅内静脉血栓和下肢深静脉栓塞的病例[18，19]。本研究结果显示晚期妊娠妇女LA水平明显高于正常育龄妇女，但LA在晚期妊娠期增多的机制尚不清楚，还有待进一步研究。

综上所述，LAR可作为预测妊娠晚期发生血栓形成事件的监测指标，在妊娠晚期联合应用LA和其他凝血指标，可进一步提高对血栓形成事件风险评估的准确率。且随着LA检测的关键问题（如抗体干扰）的解决[20]，LA水平检测对减少临床不良事件，预防静脉血栓发生，具有重要的临床价值。

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（收稿日期：2017-01-11）