氟比洛芬酯和帕瑞昔布钠不同给药时机对老年妇科子宫全切术术后镇痛及认知功能的影响

康凯，王玥，卓亚，刘野，李杉，黄海凝

(首都医科大学附属北京妇产医院麻醉科，北京100026)

氟比洛芬酯和帕瑞昔布钠不同给药时机对老年妇科子宫全切术术后镇痛及认知功能的影响

康凯，王玥，卓亚，刘野，李杉，黄海凝

(首都医科大学附属北京妇产医院麻醉科，北京100026)

目的比较不同时机给予氟比洛芬酯和帕瑞昔布钠对老年妇科子宫全切手术后镇痛及认知功能的影响。方法选取2015年3月至2016年3月在首都医科大学附属北京妇产医院全麻下行择期子宫全切术的老年女性患者80例，按随机数字表法分为四组，其中全麻插管后给予氟比洛芬酯(50 mg)为F1组、术毕前30 min给予氟比洛芬酯(50 mg)为F2组、全麻插管后给予帕瑞昔布钠(40 mg)为P1组、术毕前30 min给予帕瑞昔布钠(40 mg)为P2组，每组各20例。记录诱导前(T0)、气管插管后10 min(T1)、手术30 min(T2)、术毕(T3)、拔管(T4)、拔管后10 min(T5)的心率(HR)及平均动脉压(MAP)，记录术后6 h、12 h及24 h的VAS疼痛评分以及各组T5时点的Ramsay镇静及Riker-SAS躁动评分，采用简易精神状态检查表(MMSE)评价术前、术后24 h、72 h的认知功能障碍情况。结果T2、T3时点F1组患者的MAP和HR明显低于P1组，T5时点P1组患者的MAP和HR低于F1组，差异均有统计学意义(P<0.05)；四组患者在T5时点的镇静和躁动评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与术前24 h比较，四组患者术后24 h的MMSE评分均下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；与F2和P2组比较，F1和P1组24 h时MMSE评分升高，术后72 h内认知功能障碍发生率较低，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论两种非甾体类镇痛药均可以降低认知功能障碍的发生率，在插管后给予帕瑞昔布钠用于术后镇痛优势更加明显。

非甾体镇痛药；子宫全切术；术后镇痛；认知障碍

术后认知功能障碍(postoperation cognitive dysfunction，POCD)是一种中枢神经系统并发症，常见于老年术后患者，其机理至今仍不十分明确。目前普遍认为，POCD是在中枢神经系统退化的基础上，由多种因素造成中枢胆碱能系统功能减退，神经递质或受体异常以及炎症免疫反应增强而引起的系统的急性波动性精神紊乱综合征，涉及中枢神经、免疫和内分泌系统等。除此之外，也可能与术中使用的药物有关[1]，研究表明椎管内麻醉比全麻更能降低术后POCD的发生率[2]，而在全麻下不同的镇痛药物之间对POCD发生率的比较未见报道。氟比洛芬酯和帕瑞昔布钠是近年来广泛应用于临床的两种非甾体类镇痛药，本研究拟评价通过在围术期不同时机应用此两种药物，从术后镇痛及早期认知功能两方面考虑，找出最佳给药时机，从而更好地指导临床。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年3月至2016年3月在首都医科大学附属北京妇产医院全麻下开腹全子宫切除术的老年女性患者80例，ASAⅠ或Ⅱ级，小学以上文化程度，年龄≥65岁。排除标准：对非甾体类抗炎药(NSAIDs)过敏者；严重心血管疾患、有消化性溃疡或肾脏、内分泌或血液异常情况者；一周内接受过NSAIDs治疗者。采用随机数字表法分为四组：F1组：全麻插管后给予氟比洛芬酯50 mg；F2组：术毕前30 min给予氟比洛芬酯50 mg；P1组：全麻插管后给予帕瑞昔布钠40 mg；P2组：术毕前30 min给予帕瑞昔布钠40 mg，每组20例。

1.2 麻醉方法入室后常规心电监测，开放上肢静脉通路。所有患者均采用全凭静脉快诱导气管插管，诱导如下：咪达唑仑0.04 mg/kg入壶，采用靶控静脉输注丙泊酚(血浆浓度设为4～5 μg/mL)及靶控输注瑞芬太尼(血浆浓度设为4～5 ng/mL)全麻诱导,意识消失后予罗库溴铵0.6 mg/kg后行气管插管。术中输注丙泊酚及瑞芬太尼，根据各项生命体征变化调整二者各自速度，使BIS维持在40～60之间，术中视情况可追加罗库溴铵。全麻插管后及术毕前30 min按药物分组情况采用静脉缓慢推注，术毕连接相同配方的静脉镇痛泵，带管转入麻醉恢复室。

1.3 观察指标记录患者诱导前(T0)、气管插管后10 min(T1)、手术30 min(T2)、术毕(T3)、拔管(T4)、拔管后10 min(T5)的心率(HR)及平均动脉压(MAP)，记录术后6 h、12 h及24 h的VAS疼痛评分以及各组T5时点的Ramsay镇静评分和Riker-SAS躁动评分，记录术前、术后24 h、72 h的认知功能障碍情况。

1.4 判定标准(1)VAS疼痛评分：无疼痛为0分；无法忍受的剧痛为10分；(2)Ramsay镇静评分：焦虑、躁动不安为1分；安静、合作、有定向力为2分；对指令有反应为3分；嗜睡，对轻叩眉和呼唤反应敏捷为4分；嗜睡，对轻叩眉和呼唤反应迟钝为5分；嗜睡,无任何反应为6分；(3)Riker-SAS躁动评分：异常躁动为7分；非常躁动为6分；躁动为5分；安静合作为4分；镇静为3分；非常镇静为2分；不能唤醒为1分；(4)简易精神状态检查表(MMSE)评分：包括定向力、即刻记忆力、注意力和计算力以及语言四部分，总分共30分。MMSE术后与术前基础值比较，评分低于术前基础值2分，认为有认知功能障碍[3]。

1.5 统计学方法应用SPSS15.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，多组间计量资料比较采用单因素方差分析，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者一般情况比较80例患者中，F2组和P1组各有1例因拒绝随访而退出本研究，共78例患者纳入本研究。四组患者的年龄、身高、体质量、ASA分级、手术时间比较差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。

表1 四组患者一般情况比较

表1 四组患者一般情况比较

组别F1组F2组P1组P2组F值P值例数20 19 19 20年龄(岁) 65±2.1 65±2.6 65±1.9 65±2.7 0.000 1.000身高(cm) 161±5.1 159±6.2 162±4.9 160±5.3 1.095 0.357体质量(kg) 60±8.1 61±8.5 59±8.9 62±7.9 0.466 0.707 ASAⅠ级(例) 16 14 13 15 2.235 0.451 ASAⅡ级(例) 4 5 6 5 1.152 0.258手术时间(min) 115±13 117±15 113±17 114±16 0.238 0.870

2.2 四组患者各时点的MAP和HR比较T2、T3时点F1组的MAP和HR明显低于P1组，T5时点P1组的MAP和HR低于F1组，T4、T5时点F2组的MAP和HR明显低于F1组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3 四组患者术后各时点VAS评分及镇静和躁动评分比较术后6 h的VAS评分F2和P2组明显低于F1和P1组(P<0.05)，P1和P2组的VAS评分在术后12 h低于F1和F2组，四组患者术后24 h的VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)。四组患者在T5时点的镇静和躁动评分差异无统计学意义(F=0.462，P= 0.717)，见表3。

2.4 四组患者不同时点MMSE评分及术后72 h POCD发生率比较与术前比较，四组患者术后24 h的MMSE评分均下降，差异有统计学意义(P<0.05)；与F2和P2组比较，F1和P1组24 h时MMSE评分升高，术后72 h内POCD发生率较低(χ2=5.728，P<0.05)，F1和P1组间各时点MMSE评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表2 四组患者各时点MAP和HR的比较

表2 四组患者各时点MAP和HR的比较

注：1 mmHg=0.133 kPa。

观察指标MAP(mmHg)组别F1组F2组P1组P2组F值P值F1组F2组P1组P2组F值P值例数20 19 19 20 HR(次/min)20 19 19 20 T0 85.6±7.2 87.8±6.7 86.9±6.6 87.5±7.2 0.390 0.761 75.5±3.7 74.1±3.2 75.2±3.6 74.5±3.0 0.694 0.559 T1 87.1±6.8 90.2±7.3 88.1±7.1 87.1±7.6 0.795 0.500 79.4±3.1 78.5±3.2 79.4±3.1 79.6±2.9 0.493 0.688 T2 86.5±7.4 88.2±7.0 90.7±7.2 88.2±7.1 1.127 0.044 76.1±3.2 76.2±3.3 83.3±3.5 78.0±3.6 18.900 0.000 T3 84.3±6.6 86.9±7.5 89.8±7.3 87.5±7.3 1.937 0.011 75.8±3.0 76.1±3.4 83.1±3.1 77.5±3.9 19.470 0.000 T4 85.7±7.0 83.1±7.5 89.6±7.4 86.7±6.7 2.686 0.033 78.1±3.4 73.7±3.2 77.6±3.5 78.1±3.3 7.758 0.000 T5 88.6±7.2 83.8±7.1 84.1±7.6 85.5±7.3 1.777 0.159 81.6±3.6 74.5±3.5 77.1±3.1 78.2±3.6 41.04 0.000

表3 四组患者各时点的VAS评分比较

表3 四组患者各时点的VAS评分比较

注：术后6 h与F2、P2组比较，aP<0.05；术后12 h与P1、P2组比较，bP<0.05。

组别例数术后6 h 术后12 h 术后24 h F1组F2组P1组P2组F值P值20 19 19 20 3.3±1.3a2.2±0.7 3.6±0.9a2.3±1.1 1.727 0.035 3.6±1.2b3.8±1.5b2.9±0.8 3.0±1.6 0.985 0.049 3.0±1.1 3.1±0.9 3.2±1.2 3.0±1.4 1.852 0.328

表4 四组患者不同时点MMSE评分比较

表4 四组患者不同时点MMSE评分比较

注：不同时点MMSE评分与术前24 h比较，aP<0.05；与F2、P2组比较，bP<0.05。

组别例数MMSE评分F1组F2组P1组P2组F值P值20 19 19 20术前28.3±1.2 28.5±1.1 28.2±1.4 28.6±1.0 0.465 0.706术后24 h 25.2±2.3ab22.6±1.6a24.9±2.5ab22.5±1.8a9.489 0.000术后72 h 27.6±1.8b25.2±1.3a27.8±1.2b25.6±1.7a14.900 0.000术后72 h内POCD发生率(%) 6.3 15.1 7.4 14.2

3 讨论

POCD是指麻醉手术后患者持续存在的记忆力、抽象思维、定向力障碍，同时伴有社会活动能力的减退，即术后人格、社交及认知能力和技巧的变化[4]。手术创伤导致神经元功能障碍的过程涉及中枢神经、免疫和内分泌三大系统，通过一系列级联放大，产生神经毒性的物质，使神经元细胞凋亡，抑制神经元再生，进而可导致POCD[5-6]。老年患者POCD发展为痴呆的风险为正常老年人的10倍[7]。中枢神经系统(CNS)是雌激素的主要靶器官之一，大量雌激素受体存在于海马等与学习记忆相关的区域。雌激素可保护认知功能，妇女绝经后雌激素水平降低影响胆碱能神经元的生长及存活率，因此老年妇女更易发POCD；同时妇科手术患者对术后疼痛的耐受性本来就不高，表现为烦躁不安、抑郁、心律失常、心肌缺血等，也容易诱发POCD。因此从生理和心理两方面因素分析考虑，针对老年患者良好的术后镇痛至关重要。近年来广泛应用于临床的非甾体类镇痛药氟比洛芬酯与帕瑞昔布钠通过各自的药理作用来抑制炎症反应，从而降低POCD发生率的研究[8-9]，在此不再赘述。研究表明，椎管内麻醉相比全麻更能降低POCD的发生率，因此本项研究采用氟比洛芬酯50 mg与帕瑞昔布钠40 mg的最大镇痛效果相当[10]，作者之前的研究显示两者结合小剂量舒芬太尼(5 μg)可安全用于妇科开腹手术的术后镇痛衔接[11]。在此基础上开展本项研究，结果显示，基于氟比洛芬酯起效迅速，而帕瑞昔布钠维持镇痛的时间长的药理特点，术后6 h的VAS评分F2和P2组明显低于F1和P1组，P1和P2组的VAS评分在术后12 h低于F1和F2组，而随着时间的推移药物代谢完全，四组患者术后24 h的VAS评分差异无统计学意义；四组患者术后24 h的MMSE评分均下降，差异有统计学意义，与F2和P2组比较，F1和P1组24 h时MMSE评分升高，术后72 h内POCD发生率较低，说明给药时机的提前对降低POCD的发生率有积极作用，而F1和P1组间各时点比较MMSE评分差异无统计学意义。同时鉴于老年人疼痛阈值高的特点，在插管后给予镇痛时效长的帕瑞昔布钠用于术后镇痛更趋于合理。目前对于POCD尚没有一种确切有效的防治方法，根据最新人口调查结果预测，到2050年我国大于65岁的老年人将占总人口的21%，随着老龄化的进展，POCD的发生率势必呈上升趋势，应引起全社会足够重视。对于麻醉医生来说，应以血浆靶控循序渐进的缓慢诱导加以术中选用短效、代谢快的全麻药物，尽可能维持围术期血流动力学稳定，术中务必做到减少出血，预防低血压及低氧血症的发生的时长、及时发现问题并处理，维持内环境稳定，降低围术期炎症应激水平至关重要。为针对POCD研发出有效的防治判断方法以更好的指导临床，在今后应多开展相关的基础研究，同时加强全社会POCD的健康宣教，实现及早发现，及早治疗，从而最大限度地保证老年患者的术后身心健康。

综上所述，两种非甾体类镇痛药均可降低全麻患者术后POCD发生率，帕瑞昔布钠在全麻插管后用于术后镇痛优势更加明显。

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Comparison of the effects of different dosing time of flurbiprofen ester and parecoxib sodium on analgesia and cognitive function in elderly women after laparoscopic surgery.

KANG Kai,WANG Yue,ZHUO Ya,LIU Ye,LI Shan, HUANG Hai-ning.Department of Anesthesiology,Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital,Capital Medical University, Beijing 100026,CHINA

ObjectiveTo compare the different timing for flurbiprofen ester and parecoxib sodium analgesia for total hysterectomy in the elderly and the influence of cognitive function.MethodsA total of 80 cases of elderly women scheduled for total hysterectomy under general anesthesia in our hospital from Mar.2015 to Mar.2016 were randomly divided into four groups:F1 group(giving flurbiprofen ester 50 mg after general anesthesia intubation;F2 group (giving flurbiprofen ester 50 mg 30 min before operation);P1 group(giving parecoxib sodium 40 mg after general anesthesia intubation);P2 group(giving parecoxib sodium 40 mg 30 min before operation);with 20 cases in each group.The heart rate(HR)and mean arterial pressure(MAP)of the patients were recorded before induction(T0),10 min after endotracheal intubation(T1),30 min before surgery(T2),after operation(T3),tube drawing(T4)and 10 min after tube drawing(T5).VAS pain scores were recorded at 6 h,12 h and 24 h postoperatively.Ramsay sedation score and Riker-SAS agitation score of each group at T5 were also recorded.The preoperative and postoperative cognitive dysfunction of 24 h and 72 h were recorded using MMSE.ResultsThe MAP and HR at T2 and T3 in F1 group was significantly lower than those in P1 group(P<0.05);the MAP and HR at T5 in P1 group was significantly lower than those in F1 group(P< 0.05).There was no significant difference in Ramsay sedation score and Riker-SAS agitation score between the four groups at T5(P>0.05).Compared with preoperative 24 h,the MMSE scores of the four groups were significantly decreased 24 h after operation(P<0.05).Compared with the F2 and P2 groups,the MMSE scores were significantly higher in the F1 and P1 groups 24 h after operation,and the incidences of postoperative cognitive dysfunction(POCD)were lower 72 h after operation(P<0.05).ConclusionThe two non-steroidal analgesics are both effective in reducing the incidence of POCD,but application of parecoxib sodium after intubation is more advantageous for postoperative analgesia.

Non-steroidal analgesics;Total hysterectomy;Postoperative analgesia;Cognitive dysfunction

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.010

R619

A

1003—6350（2017）10—1578—04

2016-12-06)

首都医科大学附属北京妇产医院中青年学科骨干培养专项基金（编号：fcyy201426）

王玥。E-mail：geiwangyue@163.com