帕金森病睡眠障碍的临床表现及相关机制研究进展

陈书娟 综述，罗永杰，2，△ 审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

△通讯作者

帕金森病睡眠障碍的临床表现及相关机制研究进展

陈书娟1综述，罗永杰1，2，△审校

(1.西南医科大学，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院神经内科，四川 成都 610072)

睡眠障碍常见于帕金森病患者中，根据其表现常可分为失眠、白天过度嗜睡、快速眼动睡眠行为障碍和不宁腿综合症四种类型，其发病的机制与多种因素有关。本文分别阐述这四种类型的睡眠障碍的临床表现与可能的影响因素及机制，为临床及今后的研究工作做铺垫。

帕金森病；睡眠障碍；发病机制

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的神经系统退行性疾病，根据其临床表现分为运动症状和非运动症状。近年来，以睡眠障碍为主的非运动症状逐渐成为PD研究中的热点，因这类患者往往具有更多的焦虑情绪、较低的生活质量以及较低的认知功能等特点[1，2]，给患者本人、家属乃至整个社会带来了巨大的经济和精神负担。PD患者的睡眠障碍常见临床表现有失眠，日间过度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)，快速眼动睡眠行为障碍(rapid eyemovement sleep behaviour disorder，RBD)及不宁腿综合症(restless leg syndrome，RLS)。本文主要通过大量文献数据收集，分析PD患者上述四种临床表现可能的发病机制，以期为后续研究提供思路。

1 失眠

失眠是PD患者睡眠障碍中最常见的临床表现，大约占全部患者的60%，主要表现为入睡困难、睡眠时间明显缩短(总睡眠时间小于6小时)、早醒等，同时伴有记忆力减退、注意力不集中、影响工作及生活等。

随着疾病逐渐加重，患者的失眠症状也随之严重，追其原因，可能与PD患者脑内神经递质的改变有关。PD患者脑中多种神经递质均受到不同程度的影响，其中最主要是多巴胺(dopamine，DA)。一方面，PD患者疾病的严重程度与多巴胺能神经元的丢失程度呈正相关。因此，随着疾病进展，多巴胺能神经元随之减少。另一方面，PD患者多巴胺受体的下调也是导致功能性DA减少的重要原因。Politis等[3]通过PET对突触后多巴胺功能进行研究，发现PD患者功能性下丘脑多巴胺D1和D2受体明显减少。多巴胺能神经元通过分泌DA与纹状体和连接丘脑的广泛轴突联系来调节睡眠觉醒周期，多巴胺能神经元的死亡可严重影响到睡眠-觉醒周期节律。

治疗PD的药物如多巴复合制剂、金刚烷胺等均可能导致失眠，尤其是晚期PD患者，药物的副作用随着使用剂量加大而增加。小剂量DA可通过D2受体而诱导睡眠；大剂量DA使患者运动功能达到最佳状态的同时通过D1突触后受体维持觉醒和抑制慢波睡眠。Zhang等[4]根据是否用药将816例PD患者分为治疗组和非治疗组，结果治疗组有睡眠障碍的患者比例(75.5%)明显高于非治疗组(59.2%)。一项针对124名亚洲人进行的病例对照研究发现PD患者睡眠时间减少与左旋多巴的剂量增加呈正相关[5]。可以推测，PD患者出现失眠的症状与使用药物的种类及剂量相关。

老年人更容易出现睡眠障碍，这与老年人的大脑功能减退、神经递质减少有关。Chung等[6]研究发现PD患者的失眠严重程度与患者的年龄相关，老年人比年轻患者的失眠发病率更高。同时，女性患者更易出现睡眠相关的问题，追究其原因可能与女性患者对自身身体的关注度更高有关。

其他运动以及非运动并发症也可能是导致PD患者失眠的原因之一。Kurtis等[7]进行的一项纳入了388例PD患者的横断面多中心研究发现，合并有精神障碍、焦虑抑郁、疼痛、疲劳、各种自主神经功能障碍的患者失眠症状更严重。Chung等[6]针对128例PD患者的临床研究发现与失眠相关的非运动症状有抑郁状态、自主神经功能紊乱、疲劳等。Tijero等[8]通过自主神经自测量表(SCOPA-AUT)与PDSS量表发现胃肠功能紊乱、排尿障碍与夜间睡眠障碍呈明显相关性。随着病情进展，PD患者运动症状加重或夜间出现运动并发症，均可影响夜间睡眠。

2 EDS

EDS是神经精神功能紊乱的一种表现，主要表现为白天突然发生不可克制的睡眠发作，可以在静息状态或者运动状态下发生。EDS的出现明显降低患者生活质量，甚至可出现交通或者工作意外。据统计，有29%～49%的帕金森患者有白天过度嗜睡症状[9]，其发生率远远超过正常人。

EDS的发生与维持腹侧被盖区到丘脑皮质兴奋性的中脑边缘多巴胺能系统的神经退变有关[10]，它能使参与上行网状激活系统的神经递质，如DA、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、乙酰胆碱明显减少，从而诱发疾病。

研究者发现，抗PD药物会影响患者日间睡眠，Simuni等[11]的病例对照研究发现，尚未用药物治疗的PD患者与健康对照组的EDS发生率无明显差异。而Breen等[9]发现使用多巴胺激动剂的患者ESS评分较未使用者高。说明药物很可能与EDS的发生相关，目前的研究多指向多巴胺激动剂。临床试验中发现多巴胺激动剂的使用与EDS发生相关[11]。同时，在一项普拉克索临床药物试验中发现，与无肾脏疾病PD患者相比，合并慢性肾脏疾病的患者EDS发生率及严重程度较高[12]，间接推测高浓度的普拉克索可能对EDS的发生有促进作用，其机制尚不清楚，可能与多巴胺激动剂通过激活D2和D3受体从而诱导睡眠有关。

男性可能是EDS的一个易发因素。Picillo等[13]对早期未用药的PD患者调查发现，男性与女性相比，具有更常见或严重的EDS。多个研究表明，PD患者中男性比女性的EDS发病率更高[14～16]，然而，另一些研究中却没有此种差异[9]。这些结论需要更多大样本资料进一步证实。其机制暂不明确，推测可能与不同性别在物理和生理上的差异有关。

疾病本身也被认为是EDS的一个重要影响因素。动物实验中，通过对注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)而做成的猿猴PD睡眠模型观察发现，EDS发生在运动症状之前，并且证实与体内DA的去神经支配相关[17]。Suzuki等[10]的临床试验发现，EDS发病与疾病本身发展相关，它的发生是睡眠周期障碍导致，其发病机制独立于夜间的睡眠，可能与PD患者脑内5-HT减少有关。

非运动症状中抑郁状态被认为与EDS发生相关[18]。帕金森患者脑脊液中的5-HT较正常人减少，且伴有抑郁症的患者脑脊液中5-HT明显减少，说明抑郁症状可能是加重或者诱发PD患者发生EDS的重要因素。另外，临床研究指出疼痛与EDS相关[19]，可能因伴有疼痛的PD患者夜间睡眠不足所致。

3 RBD

根据睡眠多导图的记录，我们可以将睡眠分为快速动眼睡眠(REM)和非快速动眼睡眠(NREM)两种时相，正常REM期可出现心率加快、血压升高、眼球快速摆动以及肌肉松弛等，而RBD是指在REM睡眠期肌肉弛缓消失时出现与梦境相关的暴力行为的发作性疾病，不仅会影响患者睡眠质量，还可能导致患者及同床者受到伤害。帕金森患者中的RBD发生率远高于普通人群。有资料显示PD患者中RBD的总发生率为23%～60%[20，21]，且可出现于PD的各个阶段，其中在PD发病之前出现的概率为22%，两者同时出现的概率为23%，发病后出现的概率为55%。

RBD的发病机制尚不清楚。病理和影像学研究表明RBD与脑干中参与睡眠调节的神经核团的退化有关，这些神经核团包括蓝斑核、脑桥核、中缝核及黑质，它们也被证实参与调节REM和NREM。Boeve等[22]研究认为，脑桥背盖、延髓中部的神经元缺失可能是RBD形成的病理基础。许多证据表明，位于下橄榄核“REM-ON”细胞的数量是维持REM睡眠和肌肉松弛的重要因素，这些细胞的慢性损伤均可能导致患者出现RBD。Wong等[23]对12784例无PD或AD的成人进行社区现况调查发现，社会经济地位、头外伤、嗅觉和味觉障碍以及各种心血管危险因素可能与RBD相关。

非PD患者出现RBD可能是PD的先兆，而PD患者出现RBD症状可能是痴呆发生的先兆。Gagnon等[24]的研究表明，73%合并RBD的PD患者出现认知功能减退，而只有11%无RBD的PD患者有认知功能障碍。在一项前瞻性研究中，比较PD患者4年后与基线时的痴呆评分，发现合并RBD研究组中48%的患者发生痴呆而无RBD组没有发现痴呆患者[25]。

4 RLS

RLS是睡眠障碍中的一种表现，主要表现为静息状态下双下肢出现难以形容的感觉异常和不适，有活动双腿的强烈愿望，患者不断被迫敲打下肢以减轻痛苦，常在夜间休息时加重。白天活动时可无此症状。PD患者中RLS的发病率是7.9%～20.8%，显著高于普通人，男女比例为1∶2。

RLS与多巴胺能神经的功能异常相关。RLS可能是非中枢区的外周多巴胺能神经元损伤所致。Rios Romenets等[28]研究发现，使用了不能通过血脑屏障的多潘立酮的实验组发生RLS的概率高于对照组，这表明外周(血脑屏障以外)的多巴胺能神经元可能是不宁腿综合症发病的基础。黑质铁含量减少可能是原发性RLS(idiopathicRLS，iRLS)的发病机制之一，但PD伴RLS的发病机制却不同。PD患者黑质铁沉积较健康人明显增多，铁沉积导致细胞氧化损伤，Lewy小体生成增多，从而诱发疾病。Graham等[29]通过MRI成像检测PD患者与正常人黑质铁含量，发现PD患者的铁沉积明显增多。这种改变与伴RLS的PD患者相似，但与iRLS的患者却不同。同样，在经颅多普勒装置探索黑质纹状体回声研究中发现，iRLS组回声明显较PD伴RLS组、原发性PD组以及正常组低；PD伴RLS患者回声比正常组高，与PD组回声相近[30]。这说明PD伴RLS与iRLS存在不同病理生理改变，PD继发的RLS可能是PD的临床表现之一。

PD患者中RLS的发生率较高，其发生与多种因素相关，目前并无确切定论。Lee等[31]通过对伴RLS的PD患者相关因素分析研究发现，RLS组患者有较长的疾病病程、更严重的H-Y分级和UPDRS评分、更严重的认知功能障碍(MMSE)和较长的抗帕金森药物治疗时间。Chung等[6]研究发现，所有非运动症状中，左旋多巴的剂量和疲劳的严重程度与RLS发病明显相关。但Azmin等的研究结果却不同，该研究指出男性、早发型、认知功能障碍以及早期的PD患者更易发生RLS，药物对是否发生RLS无影响[32]。同时，PD患者的其他睡眠障碍如静坐不能、周期性肢动、夜间运动障碍等也易被诊断为RLS发作，这也可能是导致PD患者中RLS发生率高于普通人的原因之一。由此看来，RLS相关因素的探究需要更多大样本高质量的研究进一步证实。

综上所述，PD的睡眠障碍表现形式、发病原因多种多样，其发病的时间可能在运动症状之前、之后，也可能与运动症状同时发生，PD发病之前出现睡眠障碍可能预示PD前驱期，而在疾病过程出现可能暗示不同的表型以及快速进展的疾病进程。我们探究了其中最常见的四种表现及其可能发生的机制，但缺乏实验研究来证实这些机制的可靠性，这需要更多的研究来证实说明。同时在临床工作中，我们应注重处理这些非运动症状以提高患者的生活质量。

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The clinical manifestations and related mechanism of the sleep disorders in Parkinson's disease

CHEN Shu-juan，LUO Yong-jie

R742.5

B

1672-6170(2017)01-0134-04

2016-01-09；

2016-06-24)