高通量血液透析对终末期肾衰患者FGF23、动脉硬化及心功能的影响

陈涵枝，王凉，孙铸兴，张志坚

(南京医科大学附属无锡市人民医院 肾内科，江苏 无锡 214023)

·论 著·

高通量血液透析对终末期肾衰患者FGF23、动脉硬化及心功能的影响

陈涵枝，王凉，孙铸兴，张志坚

(南京医科大学附属无锡市人民医院 肾内科，江苏 无锡 214023)

目的：观察高通量血液透析(HFHD)对终末期肾衰(ESRD)患者成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平及钙磷代谢紊乱、动脉硬化和心脏功能的影响，进一步明确HFHD在减少ESRD并发症上的优势。方法：回顾性分析在我院透析治疗的ESRD患者的临床资料，根据透析方式分为高通量组(20例)和低通量组(20例)，记录两组患者透析前及规律透析2、4、6个月后FGF23水平、血清学指标的变化和透析前、规律透析6个月后颈动脉内膜中层厚度(cIMT)、左心室射血分数(LVEF)，分析影响ESRD患者FGF23水平的相关因素及不同透析方式对ESRD患者血清学指标、动脉硬化、心脏功能等的影响。结果：透析前两组性别、年龄、基础疾病、营养状况和药物使用以及治疗前血红蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、估算肾小球滤过率(eGFR)、血清Ca2+、P3-、甲状旁腺激素(PTH)、FGF-23水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。高通量组血清P3-在治疗2、4、6个月时显著低于低通量组，LDLC在治疗4、6个月时与低通量组相比显著下降，Hb、HDLC在治疗6个月时较低通量组显著升高，而TG、PTH、FGF23在治疗6个月时较低通量组显著降低。两组透析6个月后的LVEF较透析前均有上升，但差异无统计学意义，两组间比较差异也无统计学意义。高通量组透析6个月后的cIMT较低通量组显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗6个月后，FGF23与透析时间、Hb、血Ca2+呈负相关，与TG、血磷、PTH、cIMT呈正相关，与是否为HFHD呈负相关，与白蛋白、HDLC、LDLC、LVEF、KT/V、URR无显著相关。结论：对ESRD患者，HFHD可以更好地清除FGF23、纠正贫血和钙磷代谢紊乱、改善心脏功能。

高通量血液透析；低通量血液透析；成纤维细胞生长因子23；动脉硬化；

终末期肾衰透析患者常合并不同程度的钙磷代谢紊乱、心脏瓣膜和血管钙化，是心脑血管意外高发人群。其中，高磷血症促进血管钙化、左心室肥厚，且与透析患者的病死率增加相关[1]。成纤维生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)能增加尿磷排泄，减少饮食中磷的吸收。有研究[2]显示，在血磷升高前FGF23水平已升高，而慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者的高FGF23水平与心血管疾病(cardiac vascular disease，CVD)及高死亡风险相关。高通量血液透析(high-flux hemodialysis，HFHD)通过吸附、对流及弥散方式清除物质，增加对中、大分子物质清除能力。本研究比较了HFHD与低通量血液透析(low-flux hemodialysis，LFHD)对ESRD患者FGF23、血红蛋白(Hb)、血脂等水平、透析充分性、动脉硬化、心脏功能的影响，以探讨HFHD对FGF23及ESRD患者心血管并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选标准：回顾性分析2012年1月至2013年12月在我院血液净化中心透析治疗患者的病例资料，选择观察期间无急性心脑血管事件、严重感染、恶性肿瘤等的患者共40例。根据透析方式分为高通量组20例，平均年龄为49.4岁；低通量组20例，平均年龄为56.97岁。原发病为慢性肾小球肾炎25例、糖尿病肾病6例、高血压肾病4例、其余5例。

1.2 研究方法

1.2.1 透析方法 两组患者均使用Fresenius碳酸氢盐干粉进行血液透析，普通肝素或低分子肝素抗凝，每周3次规律血液透析。治疗过程中常规使用促红细胞生成素、降压药、钙剂、活性维生素D等，且不使用任何降脂药物。高通量组透析器：Fresenius Fx 60，超滤系数46ml·mmHg-1·h-1，低通量组透析器：Fresenius F7，超滤系数16ml·mmHg-1·h-1。

1.2.2 标本采集与处理 两组分别于治疗前及治疗2、4、6个月时检测透析前的血红蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，ALB)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血清尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、钙(calcium，Ca2+)、磷(phosphorus，P3-)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、FGF23等指标，并于透析治疗2、4、6个月检测Scr、BUN，计算尿素清除指数(KT/V)、尿素下降率(URR)以评估透析充分性，并于治疗前和治疗6个月时行颈动脉血管彩超检查及心脏超声检查，以颈动脉内膜中层厚度(carotid intimal medial thickne，cIMT)评估动脉硬化情况，以左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)评估心脏功能。采集的血液标本留取2ml 行FGF23检测，其余指标由我院检验科统一检测。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料及生化指标比较

见表1。

两组性别、年龄、药物使用及治疗前的Hb、ALB、TG、HDL-C、LDL-C、eGFR、LVEF、cIMT、血Ca2+、血P3-、PTH、FGF23水平差异均无统计学意义(P>0.05)。

项 目高通量透析组低通量透析组t值P值(男∶女)/例13∶713∶7--年龄/岁 49.40±14.62 56.97±13.02-1.6680.104Hb/g·L-1 78.40±17.42 79.10±11.43-0.150.881ALB/g·L-1 29.91±4.58 31.84±5.37-1.2230.229TG/mmol·L-1 2.46±1.25 2.44±0.950.100.921HDLC/mmol·L-1 0.92±0.15 0.98±0.14-1.3700.179LDLC/mmol·L-1 3.57±0.65 3.41±0.880.6480.521LVEF/% 57.10±5.48 56.35±3.920.4980.621cIMT/mm 1.01±0.13 1.02±1.32-0.1220.904eGFR/ml·(min-1·1.73m-2) 5.39±2.13 5.42±1.75-0.0410.968Ca2+/mmol·L-1 1.89±0.32 1.90±0.42-0.0840.933P3-/mmol·L-1 2.15±0.42 2.21±0.46-0.4330.668PTH/pg·L-1 482.63±222.61 511.33±222.91-0.4070.686FGF23/pg·ml-1 355.31±138.98 373.57±133.07-0.4250.674

2.2 FGF23与透析分组、透析时间的相关分析

FGF23与透析时间、Hb、血Ca2+呈负相关，与TG、血P3-、PTH、cIMT呈正相关，与是否为高通量透析呈负相关 (P<0.05)，与ALB、HDL-C、LDL-C、LVEF、KT/V、URR无相关性 (P>0.05)。见表2、3。

表2 FGF23与透析分组、透析时间的相关性

Tab 2 Correlation factor analysis between FGF23 and groups，dialysis time

变 量FGF23Spearman相关系数显著性(双侧)透析分组-0.2250.004a透析时间-0.2640.001a

a在0.05水平(双侧)上存在显著相关

表3 FGF23与Hb、ALB、TG等指标的相关性Tab 3 Correlation factor analysis between FGF23 and Hb，ALB，TG，etc

变 量FGF23Pearson相关性显著性(双侧) Hb-0.1680.034a ALB0.1490.061 TG0.2580.001a HDLC-0.1280.107 LDLC0.0890.218 LVEF0.0010.992 KT/V0.090.331 URR0.890.335 血P3-0.4940.000a 血Ca2+-0.3240.000a PTH0.560.000a cIMT0.2640.018

a在0.05水平(双侧)上存在显著相关

2.3 两组各指标的变化

两组中Hb、ALB、血Ca2+在透析2、4、6个月后均较透析前明显升高，而血P3-、PTH、FGF23在透析2个月后降低明显，高通量组中LDLC、TG分别在透析4、6个月时较透析前明显降低(P<0.05)。见表4。

2.4 两组之间相关指标的比较

应用t检验进行两组间比较，结果显示高通量组血P3-在治疗2、4、6个月时显著低于低通量组(P<0.05)，LDLC在治疗4、6个月时显著低于低通量组(P<0.05)，血红蛋白、HDLC在治疗6个月时明显高于低通量组(P<0.05)，而TG、PTH、FGF23在治疗6个月时明显低于低通量组 (P<0.05)，两组透析2、4、6个月时KT/V及URR差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.5 两组LVEF的变化

两组患者透析前和透析6个月时行心脏超声检查，结果显示，两组透析6个月后的LVEF均值较透析前均有上升，但差异无统计学意义，且组间比较差异也无显著性(P>0.05)。见表4。

2.6 两组cIMT的变化

两组患者透析透析前和6个月时行cIMT检查，高通量组透析6个月后的cIMT均值较透析前有下降(P<0.05)，低通量组透析6个月后的cIMT均值较透析前亦有下降，但无统计学意义，且两组间透析6个月后的cIMT比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

指 标 高通量组低通量组透析前2个月4个月6个月透析前2个月4个月6个月LVEF/%57.10±5.48----58.90±5.1456.35±3.92----57.10±3.43cIMT/mm1.01±0.13----0.79±0.09a1.02±0.13----0.93±0.17bKT/V--1.37±0.201.38±0.191.38±0.17--1.37±0.181.35±0.151.34±0.13URR/%--70.69±7.6370.92±7.8870.85±8.58--71.69±5.4071.28±6.6671.28±6.94Hb/g·L-178.40±17.4295.70±12.40a100.12±17.68108.20±15.7779.10±11.4388.75±10.10a96.45±10.9297.95±10.13bALB/g·L-129.91±4.5834.41±5.53a34.97±4.8137.00±4.0731.84±5.3736.39±4.31a36.69±4.9138.4±3.88TG/mmol·L-12.46±1.252.21±0.681.88±0.711.80±0.54a2.44±0.951.96±0.802.11±0.672.11±0.46bHDL/mmol·L-10.92±0.151.00±0.181.05±0.171.11±0.180.98±0.140.97±0.150.96±0.130.99±0.11bLDL/mmol·L-13.57±0.653.66±0.963.01±0.53a2.74±0.733.41±0.883.60±0.893.52±0.72b3.33±0.63bP3-/mmol·L-12.15±0.421.87±0.31a1.78±0.421.61±0.442.21±0.462.09±0.31ab2.01±0.22b1.88±0.30bCa2+/mmol·L-11.89±0.322.11±0.20a2.10±0.242.20±0.281.90±0.422.13±0.20a2.07±0.212.22±0.21PTH/pg·ml-1482.63±222.61264.47±95.43a252.60±110.20243.341±34.08511.32±222.81309.34±139.08a313.54±96.31323.10±89.01bFGF23/pg·ml-1355.31±138.98270.19±98.86a252.58±111.69241.62±88.24373.57±133.07323.32±105.22a313.64±95.88313.46±82.55b

组内与透析前比较，aP<0.05；与高通量组比较，bP<0.05

3 讨 论

血液透析和腹膜透析是ESRD患者维持生命的主要治疗措施，但透析患者的死亡率仍较高，考虑主要与CVD、贫血、营养不良等相关[3]。近年来多项研究证实，钙磷紊乱、FGF23的异常升高、血管钙化与CVD的发生密切相关，并增加透析患者的病死率[4-5]。FGF23、血磷、1，25(OH)2VitD 及PTH 之间组成的反馈调节系统是公认的尿毒症患者发生血管钙化的重要危险因素之一[6]。

本研究两种透析方式的KT/V、URR比较结果显示，两组的肌酐等小分子物质的清除差异无统计学意义，但是HFHD在纠正贫血及降低血磷、PTH、FGF23方面存在优势，这与我们之前的研究[7]结果一致。

脂质代谢紊乱是透析患者动脉粥样硬化的危险因素，直接影响尿毒症患者的生存质量及死亡率[8]。本研究结果显示，透析前两组TG及LDLC显著升高，而HDLC显著降低；透析后，高通量组LDLC、TG逐步降低并在透析4、6个月时与低通量组比较有显著性差异，而HDLC在透析6个月时较低通量组显著升高，同时，高通量组透析6个月后的cIMT均值下降明显低于低通量组(P<0.05)，提示HFHD纠正脂质代谢异常的作用显著，可以减少动脉粥样硬化的危险因素及透析患者各种并发症的发生。

CKD患者的CVD主要表现为左心室肥厚和动脉血管硬化，其可导致慢性心力衰竭、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、脑血管病变和外周血管病变等[9-10]。FGF23异常升高与血管钙化、血管内皮损伤、LVEF下降及左心室肥厚等密切相关[11]。本研究中两组患者LVEF在透析6个月后较透析前稍有升高，但差异无统计学意义，两组间比较差异亦无统计学意义，考虑与随访时间短有关，需进行更长期的随访观察。但是本研究证实，对脂质代谢异常者，高通量组较低通量组获益更明显，可有效减少CVD独立危险因素，从而减少CVD的发生。

当然，我们的研究还存在不足之处：(1)所选透析病例为初入透析的患者，往往患者的多项临床指标不稳定，并存在较多的药物治疗，对观察指标有较多干扰；(2)由于研究时间短，未统计更详细的心脏超声结果及心血管事件发生数量等，而只是应用B超评估颈动脉内膜厚度、LVEF评估心脏功能，并结合血脂指标评估CVD危险因素，统计指标较少，准确度不足，对此，还需开展更长期的随访研究。

综上所述，CVD高度影响CKD患者的预后，CKD-MBD在心血管事件发生发展中起着关键作用。本研究证实HFHD较LFHD能更好地清除FGF23、改善脂质代谢紊乱，从而减少尿毒症患者心血管事件的发生。

[1] COVIC A，KOTHAWALA P，BERNAL M，et al.Systematic review of the evidence underlying the association between mineral metabolism disturbances and risk of all-cause mortality，cardiovascular mortality and cardiovascular events in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant，2009，24(5)：1506-1523.

[2] REBECA RG，ANTONIA GM，BEATRIZ GF，et al.FGF23 in type 2 diabetic patients：relationship with bone metabolism and vascular disease[J].Diabetes Care，2014，37(5)：89-90.

[3] GUTIERREZ OM，MANNSTADT M，ISAKOVA T，et al.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis[J].N Engl J Med，2008，359(6)：584-592.

[4] 黄文瑾，刘必成.维持性血液透析患者脂质代谢紊乱与心脑血管事件关系的临床研究[J].东南大学学报：医学版，2012，31(6)：720-724.

[5] XIAO F，QIN QC，JIAN PN，et al.High-flux hemodialysis benefits hemodialysis patients by reducing serum FGF-23 levels and reducing vascular calcification[J].Med Sci Monit，2015，11(21)：3467-3473.

[6] MARTIN A，DDAVI V，QUARLES LD.Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways[J].Physiol Rev，2012，92(1)：131-155.

[7] 张志坚，陈涵枝，孙铸兴，等.高通量透析对终末期肾衰患者FGF-23及微炎症状态的影响[J].中华医学杂志，2015，95(26)：2074-2078.

[8] HOOGEVEEN RC，GAUBATZ JW，SUN WS，et al.small dense low-density lipoprotein-cholesterol concentrations predict risk for coronary heart disease[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(5)：1069-1077.

[9] LULLO LD，GORINI A，RUSSO D，et al.Left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease patients：from pathophysiology to treatment[J].Cardiorenal Med，2015，5 (4)：254-266.

[10] WALD R，GOLDSTEIN MB，PERL J，et al.Association between conversion to in-centre nocturnal hemodialysis and left ventricular mass regression in patients with end-stage renal disease[J].Can J Cardiol，2016，32 (3)：369-377.

[11] TURAN MN，KIRCELLI F，YAPRAK M，et al.FGF-23 levels are associated with vascular calcification，but not with atherosclerosis，in hemodialysis patients[J].Int Urol Nephrol，2016，48(4)：609-617.

Influences of high-flux hemodialysis on fibroblast growth factor 23，arteriosclerosis and cardiac function in patients with end-stage renal diseases

CHEN Han-zhi，WANG Liang，SUN Zhu-xing，ZHANG Zhi-jian

(DepartmentofNephrology，WuxiPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Wuxi214023，China)

Objective：To observe the effects of high-flux hemodialysis (HFHD) on the level of fibroblast growth factor 23 (FGF23)，calcium and phosphorus metabolism，arteriosclerosis and cardiac function in patients with end-stage renal diseases(ESRD) in order to further define the strengths of HFHD in reducing ESRD patients′ complications.Methods： Forty cases taken hemodialysis at Wuxi People′s Hospital were retrospectively analyzed by reviewing their clinical data.Twenty subjects underwent HFHD，while 20 underwent low-flux hemodialysis (LFHD).The levels of FGF23 and serological indexes were recorded before hemodialysis and after regular hemodialysis respectively for 2，4 and 6 months；Carotid intima-media thickness (cIMT) and left ventricular ejection fraction (LVEF) were observed before and after 6-month hemodialysis.Factors affecting FGF23 levels of ESRD patients′ were analyed.The influences of different ways of hemodialysis upon serological indexes，arteriosclerosis and cardiac functioning in ESRD patients were also researched.Results：Before hemodialysis，no statistical differences were found between the two groups in sex，age，basic disease，nutriture，drug use and levels of Hb，ALB，estimated glomerular filtration rate (eGFR)，serum Ca2+，serum P3-，parathyroid homone(PTH) and FGF23 before medical treatment(P>0.05).The levels of P3-in HFHD group after 2-month-hemodialysis，4-month-hemodialysis and 6-month-hemodialysis were significantly lower than those in LFHD group.LDLC in HFHD group after 4-month-hemodialysis and 6-month-hemodialysis were significantly lower than those in LFHD group.After 6-month hemodialysis，TG、PTH and FGF23 in the HFHD group were significantly lower than those in the LFHD group，whereas levels of Hb and HDLC in the HFHD group were significantly elevated compared to those in the LFHD group.Besides，no significant difference was found between the two groups in level of LVEF.Compared to the LFHD group，the HFHD group demonstrated significantly lower level of cIMT after 6-month-hemodialysis(P<0.05).There was a negative correlation between FGF23 and dialysis time，Hb，Ca2+；a positive correlation between FGF23 and TG，P3-，PTH，cTMT；a negative correlation between FGF 23 and HFHD group，and no significant correlation between FGF23 and Alb，HDLC，LDLC，LVEF，KT/V，URR.Conclusion： HFHD can better cleared FGF23 level，redress anemia，calcium and phosphorous metabolic disorder，and improve cardiac functioning.

high-flux hemodialysis；low-flux hemodialysis；fibroblast growth factor 23；arteriosclerosis

2016-05-22

2016-08-29

南京医科大学科技发展基金资助项目(2010NJMU101)

陈涵枝(1981-)，女，江苏无锡人，主治医师，医学硕士。E-mail：chenhanzhi0830@163.com

张志坚 E-mail：zzjwxyy@163.com

陈涵枝，王凉，孙铸兴，等.高通量血液透析对终末期肾衰患者FGF23、动脉硬化及心功能的影响[J].东南大学学报：医学版，2016，36(1)：53-57.

R459.5

A

1671-7562(2017)01-0053-05

10.3969/j.issn.1671-7562.2017.08.013