柴芪汤对代谢综合征大鼠血管损伤预防及治疗的干预机制研究

陈丽如，刘源，张嘉琰，彭龙，张立平

(1.北京中医药大学东方医院，北京 100078；2.北京中医药大学国际交流与合作处，北京 100029)

实 验 研 究

柴芪汤对代谢综合征大鼠血管损伤预防及治疗的干预机制研究

陈丽如1，刘源1，张嘉琰1，彭龙1，张立平2*

(1.北京中医药大学东方医院，北京 100078；2.北京中医药大学国际交流与合作处，北京 100029)

目的：观察柴芪汤对饮食诱发的代谢综合征(MS)模型大鼠血管损伤的预防及治疗的干预效果，探讨其血管保护机制。方法：将56只SPF级雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、中药预防组和中药治疗组，除正常组外其余各组用高盐高脂高糖饮食喂养。中药预防组从造模第一天开始给予柴芪汤[5.67 g/(kg·d)]；中药治疗组前8周使用蒸馏水灌胃对照，从第8周开始使用柴芪汤灌胃8周。分别于8周末和16周末检测大鼠血清血糖及胰岛素，评价胰岛素抵抗情况，同时采用ELISA法检测各组大鼠血清中sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6的水平，并取大鼠腹主动脉血管检测NF-κB蛋白表达。结果：模型组大鼠血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数、血脂、血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α及IL-6水平、血管NF-κB蛋白表达明显高于正常组(P<0.05)；使用柴芪汤干预后各项指标均明显低于模型组(P<0.05)；但早期预防组的各项指标较治疗组的更具有优势。结论：柴芪汤可能通过影响血清sVCAM-1、sICAM-1、TNF-α、IL-6的水平及NF-κB蛋白从而对MS血管损伤起到一定的干预效果，同时柴芪汤早期预防用药比治疗给药效果明显。

代谢综合征；柴芪汤；血管损伤；预防及治疗

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以一组症候群来定义的[1]，其主要表现为胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、中心性肥胖、高血压、高胰岛素血症及脂质代谢紊乱等。诸多文献证实MS极大的增加了心血管疾病、糖尿病及各种因素死亡的风险[2-5]。MS与心脑血管病密切相关，是心脑血管疾病危险因子的聚集状态，可最终导致心脑血管疾病恶性事件的发生[6]。课题组多年研究发现具有疏肝健脾、活血化瘀功效的柴芪汤对于慢性代谢性疾病的干预效果，本研究拟采用高盐高脂高糖饮食诱导MS大鼠模型，探讨柴芪汤对MS血管损伤预防及治疗的干预机制。

1 材料与方法

1.1 实验动物及饲料

SPF级SD雄性大鼠6～8周龄，体质量(200±20)g，共56只。购于北京维通利华实验动物技术有限公司[合格证号：SCXK(京2012-0001)]。高盐高脂高糖饲料(52.5%基础饲料，10%熟猪油，10%蛋黄粉，2%胆固醇，10%奶粉，10%果糖，5%食用盐，0.5%胆盐)由北京科澳协力饲料有限公司提供。

1.2 药品、主要试剂及仪器

柴芪汤(柴胡10 g，黄芪30 g，白术10 g，枳实10 g，三七粉3 g)由北京中医药大学东方医院中药房代煎制备。

葡萄糖(blood glucose，BG)、甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)测试盒(中生北控生物科技股份有限公司)；胰岛素放免试剂盒(北京华英生物技术研究所，批号20141201)；血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)、细胞间黏附分子-1(sICAM-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及白细胞介素-6(IL-6)的ELISA试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技有限公司)；NF-κB p65(Sc-372)抗体(美国Santa Cruz公司)；β-actin抗体(TA-09)(中杉金桥生物技术有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 动物饲养及干预

将56只大鼠适应性喂养1周后，按随机数字表法随机分为4组：正常组、模型组、中药预防组，每组16只；中药治疗组8只。除正常组给予普通饲料外，其余三组均给予高盐高脂高糖饲料喂养。自造模第1天开始每天灌胃1次，柴芪汤组给予柴芪汤5.67 g/(kg·d)(按“人和动物体表面积折算的等效剂量比值表”计算)，正常组及模型组给予10 ml/(kg·d)蒸馏水对照，中药治疗组在前8周给予蒸馏水对照，8周后给予柴芪汤治疗观察。

1.3.2 标本采集

大鼠自由进食、进水，持续给药，于第8周末及第16周末各取材1次，每组每次取材8只(中药治疗组只在第16周取材)。末次给药后禁食不禁水12 h，称重后以10%水合氯醛溶液(4 ml/kg)腹腔注射麻醉，于腹主动脉取血，静置1 h，置于离心机4℃，3 000 r/min离心15 min，分离上层血清，分装后于-80℃冰箱保存待检。取血完成后，仔细剥离腹主动脉，切取约1.0 cm左右的腹主动脉血管，用冰生理盐水冲洗后立即转置于冻存管中，-80℃冰箱冻存待用。

1.3.3 指标检测及计算

用全自动生化分析仪(型号：日立7160)测定血清FBG、TG、TC、HDL-C、LDL-C;r-911全自动放免计数仪检测FINS，操作步骤严格按试剂盒说明进行。稳态模型HOMA，计算胰岛素抵抗指数(IRI)：(FBG×FINS)/22.5。按照ELISA试剂盒说明书进行VCAM-1、ICAM-1、TNF-α及IL-6的测定。

1.3.4 Western blot检测NF-κB p65蛋白表达

将冻存的血管组织取出置于冰上，加入RIPA裂解液2 ml及20 μl PMSF，在冰浴下使用超声匀浆机匀浆5 s/次，间隔5 s，共10次，至匀浆液均匀无颗粒为止。冰浴静置1 h；4 ℃离心，30 000 r/min，10 min，提取上清液。BCA法定量后，将蛋白高温变性，行聚丙酰胺凝胶电泳，转移至PVDF膜，5%脱脂奶粉室温封闭1.5 h。NF-κB p65抗体用5%脱脂牛奶稀释(1∶500)，将PVDF膜浸于抗体稀释液中，4℃过夜，洗涤后加二抗室温孵育1.5 h，再次洗膜后滴加ECL发光试剂，曝光显影，对条带进行半定量分析，利用软件读取积分光密度值(OD)，以目的蛋白的OD值除以内参(β-actin)条带的OD值作为最终结果进行统计。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 各组大鼠血清FBG、FINS及IRI比较

8周末模型组FBG、FINS较正常组明显升高(P<0.05)，预防组干预8周FBG比模型组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。同时模型组大鼠IRI升高，与正常组比较有统计学差异，预防组IRI值较模型组降低，且有统计学差异。16周时各组大鼠FBG及FINS较8周时升高，模型组FBG、FINS及IRI与正常组比较差异具有统计学意义，预防组及治疗组的各项指标较模型组明显减低，但预防组及治疗组两组间差异无统计学意义。见表1。

表1 各组大鼠血清FGB、FINS及IRI比较

注：模型组与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。

2.2各组大鼠血清血脂水平的比较

8周和16周均可见模型组与正常组比较TG、TC及LDL-C明显升高(P<0.05)，HDL-C降低差异有统计学意义(P<0.05)；8周时中药预防组TG、HDL-C及LDL-C较模型组有明显改善(P<0.05)，但TC比较模型组差异无统计学意义(P>0.05)。16周时模型组TG、TC、HDL-C、LDL-C四项指标与正常组比较有统计学差异(P<0.05)；中药干预16周后可见四项指标较模型组明显改善(P<0.05)；治疗组用药8周与模型组比较TG、TC、LDL-C明显降低，且具有统计学意义(P<0.05)，但HDL-C与模型组比较没有统计学差异。预防组比治疗组可更明显降低血清TG(P<0.05)。见表2～3。

表2 8周各组大鼠血清血脂比较

注：与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05。

表3 16周各组大鼠血清血脂比较

注：与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05；与预防组比较，※P<0.05。

2.3 各组大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量比较

如表4所示，8周模型组大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平与正常组比较显著升高(P<0.01)；预防组给药后较模型组可显著降低血清中sICAM-1及sVCAM-1水平(P<0.05)。16周模型组大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1水平与正常组比较明显升高(P<0.05)；预防组及治疗组与模型组比较可明显降低sICAM-1及sVCAM-1水平，差异有统计学意义；同时预防组较治疗组具有更显著的效果，差异具有统计学意义。

表4 各组大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1比较

注：与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05；与预防组比较，※P<0.05。

2.4 各组大鼠血清TNF-α及IL-6含量

如表5所示，模型组大鼠血清TNF-α及IL-6水平与正常组比较显著升高(P<0.01)；预防组给药8周后，血清TNF-α及IL-6水平明显降低，差异具有统计学意义。预防组给药16周及治疗组给药8周后与模型组比较明显降低了TNF-α及IL-6血清含量，且预防组较治疗组有更明显的优势，两组间差异具有统计学意义。

表5 各组大鼠血清TNF-α及IL-6水平比较

注：与正常组比较，#P<0.05；与模型组比较，*P<0.05，与预防组比较，※P<0.05。

2.5 各组NF-κB p65蛋白的表达情况

与正常组相比，模型组NF-κB p65蛋白在8周及16周表达均增强，差异具有统计学意义(P<0.05)；预防组NF-κB p65蛋白在8周及16周表达与模型组相比均降低，且具有统计学差异。16周治疗组NF-κB p65蛋白表达较模型组比较没有统计学差异。见表6及图1。

表6 各组大鼠血管NF-κB p65蛋白表达

注：与正常组比较，#P<0.05，与模型组比较，*P<0.05。

图1 各组大鼠血管NF-κB p65蛋白表达

3 讨论

课题组长期致力于脾胃运化功能和慢性代谢性疾病的相关性研究，在结合临床实践基础上选用柴芪汤来观察其干预MS的相关作用。方中补中益气的黄芪与疏肝解郁调畅气机的柴胡，共为君药；白术益气健脾，配合黄芪共奏健脾助运化湿之效，为臣药；另以理气解郁活血化瘀之药为佐使共同组成柴芪汤。

柴芪汤各组成药现代药理研究显示：柴胡有效成分柴胡皂苷d可抑制小鼠血清TC、TG、LDL的升高，抑制小鼠高脂血症的形成[7]。并且柴胡具有显著的抗炎作用，对多种炎症过程包括毛细血管通透性升高、炎症介质释放、白细胞游走和结缔组织增生等均有一定的抑制作用[8]。黄芪有效成分具有抗动脉粥样硬化[9-10]、抗血管内皮损伤[11]、降血糖[12]、多脏器保护等作用[13]，同时对代谢综合症及内皮功能障碍[14]具有保护作用。白术具有利尿、抗炎、抗凝血、保护心血管、减肥、降血糖[15]、抑制炎性因子及血管内皮生长因子的活性[16]。枳实具有抑制脂质过氧化[17]、抗血栓、抗氧化、抗菌、镇痛、护肝和降血糖等作用[18]。多项研究发现三七总皂苷可通过降血脂，降低血清炎性因子、血浆黏度、红细胞聚集指数及血浆纤维蛋白原水平等起到防治动脉粥样硬化[19-23]；并且可显著降低全血黏度、红细胞聚集率、红细胞压积及血小板凝聚率起到防止血栓形成[24-27]。

既往研究表明，动脉粥样硬化的发生发展与ICAM-1及VCAM-1等黏附分子的过度表达有关[28]。ICAM-1可使白细胞流动变缓，使其与血管内皮细胞的黏附力增强，炎症细胞停留在浸润部位的时间延长等介导并增强炎症反应[29]。VCAM-1主要表达于血管内皮细胞巨噬细胞等部位，介导白细胞和血管内皮细胞的黏附游走渗出，并使该两种细胞停留于损伤区[30]。本实验中模型大鼠血清sICAM-1及sVCAM-1含量升高，预防组在给药8周及16周时与模型组对比可明显降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量，治疗组较模型组也有一定降低血清sICAM-1及sVCAM-1含量的作用，但其作用效果不如预防组。

MS还是一个系统性的低度炎症状态，炎症存在于多个MS组分中，已经成为MS重要致病机制之一。TNF-α、IL-6与MS密切相关，当MS发生时，TNF-α、IL-6的水平增高[31]。当发生IR时，血中和脂肪组织中TNF-α过度表达，且与胰岛素敏感性负相关[32]。诸多文献证实IR时IL-6的表达生成增多与转录因子NF-κB信号途径的激活有关[33-35]。Fernandez-Real等[36]发现IL-6与IR有关，且在控制体重指数、体脂含量后，其血浆IL-6水平仍与胰岛素敏感性相关。使用柴芪汤干预后对比模型组可有明显的效果，预防组降低TNF-α及IL-6含量的作用较治疗组更佳。

NF-κB是一种分布和作用十分广泛的真核细胞转录因子，参与细胞生长、分化、黏附、凋亡与炎症反应，具有多向转录调节作用。NF-κB信号通路在胰岛素抵抗各个阶段里都可在不同的细胞里被激活[37]，同时也可激活多种免疫和炎症反应有关的基因包括iNOS、TNF-α、IL-1、IL-6、ICAM-1和VCAM-1等[38]，调控相关基因的表达直接影响动脉粥样硬化的起始和发展。动脉粥样硬化是动脉管壁的一种病态，是由炎症过程所控制的[39]，NF-κB调控的促炎通路与代谢性血管疾病紧密相关，有学者认为NF-κB是动脉粥样硬化发生的始动机理之一[40]。柴芪汤的预防用药效果明显，在8周及16周与模型组比较都可明显降低NF-κB蛋白的表达，但发病后给药8周的治疗组与同时期的模型组比较无统计学差异。可见中药早期干预效果比发病后期治疗效果更明显。

对于MS的治疗目前尚无特效药物，西药主要针对MS的各个组分进行治疗，控制及降低其发展为心脑血管疾病的危险性。中医药治疗疾病重视辨证论治，通过整体调节来改善人体的病理状态，且副作用小，越来越受到人们的重视[41-44]。MS与心脑血管病关系密切，可明显增高心血管疾病的发病风险[45]，最终导致心脑血管疾病恶性事件的发生，因此降低MS患者动脉粥样硬化风险对预防恶性事件的发生具有重要意义。中药复方具有多层次、多靶点作用优势，早期干预对于MS动脉粥样硬化有一定的防治效果，但其机理机制复杂仍是我们研究的方向。

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Protective and Therapeutic Mechanism of Chaiqi Decoction on Vascular Injury of MS Rats

CHEN Li-ru1, LIU Yuan1, ZHANG Jia-yan1, PENG Long1, ZHANG Li-ping2*

(1.Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China;2.International Exchange and Cooperation Office, Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China)

Objective:To observe the effect of Chaiqi decoction on vascular injury of metabolic syndrome rat models and to investigate its mechanism. Methods：The rats were randomly divided into a normal group,a model group, a prevention group and a treatment group. The rat models were established by feeding high fat, high sugar and high salt diet for 8 weeks. The prevention group was given Chaiqi decoction [5.67 g/(kg·d)] from the beginning of modeling, and the treatment group was given Chaiqi decoction since the 8thweek. The blood glucose and insulin were detected at 8thand 16thweeks. The levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum were measured by ELISA,and the protein expressions of NF-κB in the vessel were detected by Western blot. Results：Compared with that of the normal group, the blood glucose, insulin, insulin resistance index, the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum, the protein expressions of NF-κB in vessel were significantly increased in model group(P<0.05). All the indexes of the prevention group and treatment group were lower than those of the model group,and the difference was statistically significant(P<0.05). The indexes of prevention group had more advantages than those of the treatment group. Conclusion：Chaiqi decoction has some active effects on the MS vessel injury by reducing the levels of sVCAM-1,sICAM-1,TNF-α and IL-6 in serum and the protein expressions of NF-κB in vessel. Using Chaiqi decoction at early stage as a prevention can have a better result than as a treatment.

Metabolic syndrome; Chaiqi decoction; Vessel injury; Prevention and treatment

国家自然科学基金资助项目(No.81273695)；高等学校博士学科点专项科研基金项目(No.20130013110016)

陈丽如(1987-)，女，博士研究生，主要研究方向：中医药防治慢性代谢性疾病。

张立平*(1963-)，女，博士，教授，主任医师，博士研究生导师，主要研究方向：中医药防治慢性代谢性疾病。

2016-06-30

R285.5

A

1002-2406(2017)03-0039-05

修回日期：2016-07-10