康艾注射液联合化疗对中晚期结直肠癌免疫功能及中医症候的影响

肖敏，刘瑛，田武生，龚璐

(1.湖南省怀化市肿瘤医院肿瘤内一科，湖南 怀化 418000；2.湖南省怀化市第一人民医院临床药学部，湖南 怀化 418000)

康艾注射液联合化疗对中晚期结直肠癌免疫功能及中医症候的影响

肖敏1，刘瑛1，田武生1，龚璐2

(1.湖南省怀化市肿瘤医院肿瘤内一科，湖南 怀化 418000；2.湖南省怀化市第一人民医院临床药学部，湖南 怀化 418000)

目的 观察分析康艾注射液联合化疗对中晚期结直肠癌免疫功能及中医症候的影响。方法选择50例确诊为中晚期结直肠癌的病例为肿瘤组，47例健康体检者作为正常组，分别测定两组外周血T淋巴细胞亚群及NK细胞水平并进行统计比较；再将肿瘤组随机分为两组，联合化疗组为康艾注射液联合化疗，单纯化疗组则单纯化疗，治疗2个疗程后抽取外周血，复查两组T淋巴细胞亚群及NK细胞水平，及观察记录中医相关症候变化、卡氏（KPS）评分、毒副反应等指标并进行统计分析比较。结果正常组T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)、NK细胞的水平高于肿瘤组，差异有统计学意义（P＜0.05），正常组外周血CD8+细胞与肿瘤组比较差异无统计学意义。联合化疗组治疗后外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平明显高于单纯化疗组（P＜0.05），而CD8+、NK细胞水平治疗前后两组对比差异无统计学意义；联合化疗组中医症候改善率及卡氏评分改善率高于单纯化疗组，对比差异有统计学意义（P＜0.05）；联合化疗组不良反应总发生率为42.31%，单纯化疗组的不良反应总发生率为66.67%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论康艾注射液可提高中晚期结直肠癌患者免疫力，对肿瘤病人免疫机能起到保护作用。

康艾注射液；中晚期结直肠癌；T淋巴细胞亚群；NK细胞；中医症候

肠癌是我们常见的恶性肿瘤[1]，主要包含结肠癌和直肠癌，我国肠癌的发病率和死亡率在近30年明显升高，发病年龄明显年轻化，中位年龄为46岁左右，较欧美等国家提前11～19年；我国肠癌中以直肠癌多见，约占60%～75%；目前西医认为肠癌的发生是在机体免疫功能降低时出现多基因多步骤多途径的变化过程；中医学认为肠癌是由正气亏虚、无法升清降浊而引起；属于“肠覃”、“脏毒”、“积聚”、“锁肛痔”等范围。目前西医治疗主要以外科手术、化放疗等为主，许多临床实践表明中医药在肠癌综合治疗中的地位越来越重要。康艾注射液[2]为中药提取物，既能增强人体免疫功能，又能干扰微管蛋白聚合，从而抑制肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞凋亡，并能加强对巨噬细胞和NK细胞的吞噬、杀伤能力。本研究对50例中晚期结直肠癌患者进行分组治疗并观察治疗前后外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞、相关中医症候变化、KPS评分、不良反应等，发现联合化疗组外周血T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)水平、中医症候改善率及KPS评分明显高于单纯化疗组。据此建议康艾注射液可作为中晚期恶性肿瘤的姑息辅助支持治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取本院2011年3月～2016年3月期间经CT影像、肠镜、病理学、细胞学诊断为中晚期结直肠癌[3]、且中医辨证为气虚血瘀型的初治患者50例，其中结肠癌27例、直肠癌23例；男24例，女26例；年龄34～72岁，中位年龄为55岁；按随机数字表法分为两组，联合化疗组在化疗基础上联合康艾注射液治疗(长白山制药股份有限公司，国药准字：Z20026868),具体为化疗的同时静脉滴注康艾注射液50 mL，加入0.9%的生理盐水250 mL中，每天1次，连用30 d；另一组则为单纯化疗，两组化疗方案按NCCN指南推荐选用: mfolfox6,连用2周期；正常组为健康体检者47例，男30例，女17例，年龄33～71岁，中位年龄56岁。正常组与肿瘤组对比，正常组T淋巴细胞亚群水平（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及NK细胞水平明显高于肿瘤组(P＜0.05)，两组CD8+细胞比较无统计学意义。见表1。

表1 两组T淋巴细胞亚群及NK细胞比较（±s）Table1 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells between the two groups（±s）

表1 两组T淋巴细胞亚群及NK细胞比较（±s）Table1 Comparison of T lymphocyte subsets and NK cells between the two groups（±s）

注：与正常组比较，aP＜0.05

组别CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK细胞肿瘤组（n=50）59.71±5.49a27.81±7.83a26.99±7.47 1.08±0.24a19.74±4.39a正常组（n=47）71.38±6.28 38.94±6.77 30.38±5.43 1.29±0.28 22.57±4.58

1.2 试剂及设备 溶血素、四色试剂盒CD45-FITC/CD4-RD1/CD8-ECD/CD3-PC5及CD3-FITC/CD16+CD56-PE均为美国Beckman产品；流式细胞仪为美国Beckman Eepics XL。

1.3 观察指标 分别观察两组化疗前后T淋巴细胞亚群水平（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）、NK细胞水平、中医相关症候变化、KPS评分、不良反应等指标；中医症候观察气虚血瘀型症状治疗前后改变为神疲乏力、头晕目眩、食欲不振、便血、疼痛、舌淡暗或见瘀斑，脉象沉涩；改善情况按《中药新药临床研究指导原则》[4]计分,为显效：各临床证候均消失或症状积分减少≥2/3；有效：1/3≤证候减轻积分减少≤2/3；无效：证候减轻积分减少＜1/3,无减轻或加重。总有效=（显效+有效）/例数×100%。卡氏评分标准：评估两组化疗前后体力状态。升高:卡氏评分增加＞20分；降低：卡氏评分减少＞10分；稳定：10分≤卡氏评分变化≤20分。卡氏评分改善=（升高+稳定）/例数×100%。

1.4 统计学方法 本文数据采用统计学软件 SPSS16.0处理，计数资料以百分数和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用“±s”表示，组间比较采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合化疗组与单纯化疗组T淋巴细胞及NK细胞治疗前后对比 联合化疗组治疗后外周血CD3+、CD4+水平较治疗前有明显升高(P＜0.05)，CD8+、CD4+/CD8+及NK细胞水平虽较治疗前升高，但差异无统计学意义；单纯化疗组各项指标治疗后较治疗前降低，但差异无统计学意义。见表2。

2.2 联合化疗组与单纯化疗组治疗前后中医症候改善情况对比 见表3。

表2 联合化疗组与单纯化疗组治疗前后T淋巴细胞亚群、NK细胞比较（±s）Table2 T lymphocyte subsets and NK cells before and after combined chemotherapy and chemotherapy alone（±s）

表2 联合化疗组与单纯化疗组治疗前后T淋巴细胞亚群、NK细胞比较（±s）Table2 T lymphocyte subsets and NK cells before and after combined chemotherapy and chemotherapy alone（±s）

注:与单纯化疗组疗后比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05

组别CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK细胞治疗后57.82±6.10 27.79±4.78 29.68±6.72 0.91±0.23 18.13±5.47联合治疗组（n=26）治疗前57.78±5.65 27.76±6.59 28.11±6.22 1.06±0.23 19.87±3.98治疗后64.38±6.49ab33.54±6.74ab30.05±5.73 1.16±0.45a20.89±5.49单纯化疗组（n=24）治疗前58.42±5.37 28.08±5.97 28.51±5.47 1.05±0.35 18.46±4.13

表3 两组治疗后中医临床证候改善情况对比（n）Table3 Comparison of TCM syndromes improvement between the two groups after treatment（n）

2.3 联合化疗组与单纯化疗组治疗前后卡氏评分对比 联合化疗组改善率高于单纯化疗组（P＜0.05)。见表4。

表4 两组治疗后卡氏评分对比（n）Table4 Comparison of the KPS scores of the two groups after treatment（n）

2.4 联合化疗组与单纯化疗组治疗前后不良反应对比 联合化疗组不良反应低于单纯化疗组(P＜0.05)。见表5。

表5 两组治疗后临床不良反应对比（n）Table5 Comparison of clinical adverse reactions after treatment in the two groups（n）

3 讨论

肠癌为常见的恶性肿瘤，伴随生活水平的不断提高及生活方式不断改变，肠癌发病率逐渐升高，多数人发现时已至肿瘤中晚期，行手术治疗后2年内转移率高达50%以上。多项研究[5]表明免疫系统功能低下与肿瘤的发生发展有着因果关系，免疫力低下会导致恶性肿瘤的发生，恶性肿瘤会使免疫力进一步下降，两者相关联系、相互转化；肠癌的发病是在机体免疫功能降低情况下出现的一系列基因变化过程，通过染色体基因不稳定途径及错配修复蛋白途径，转变为机体内变异突变细胞与免疫防御细胞之间的对抗，存在整改肿瘤的始终，最终决定该个体的存活与否。与此同时，不同个体的体质差异、外部环境变化、社会因素都对肿瘤的发生有着重要影响。人体抗肿瘤机制表现为特异性免疫应答，这种免疫应答以细胞免疫为主，细胞免疫中起主导作用的主要是T淋巴细胞亚群[6]。T淋巴细胞亚群由骨髓干细胞分化产生，在机体抗肿瘤的细胞免疫反应中起十分重要的作用；CD4+细胞能激活效应细胞产生抗肿瘤正作用，CD8+细胞则产生免疫抑制负作用，CD4+/CD8+为机体免疫防御过程的重中之重。肿瘤发生转移时，会导致CD3+、CD4+细胞数明显减少，CD8+细胞数则明显增多，从而CD4/CD8+比值明显降低，提示机体细胞免疫功能降低明显，预后极差。临床上可根据CD4+/CD8+比值异常来预测肿瘤终末期患者的生存期。NK细胞[7]（自然杀伤）是一群独立的不同于T淋巴细胞的大颗粒淋巴细胞，是抵抗肿瘤的第一道防线，可直接识别和杀伤肿瘤细胞，能发挥非特异性杀伤靶细胞的作用。传统的抗肿瘤治疗包括手术、化疗、放疗，化疗在目前抗肿瘤治疗仍占有重要地位，中晚期肠癌患者常行术后巩固化疗或姑息化疗[8]，达到提高生活质量、延长生存时间的目的；但是进行化疗的同时，也导致机体免疫抵抗能力的大幅度下降，如得不到合理的对症治疗则增加患者痛苦、甚至加重病情。

康艾注射液的主要成分包含黄芪、人参、苦参素等,属于复方中药制剂。黄芪功善益气固表，李东垣曰：“黄芪，既补三焦，实卫气”，《日华子本草》记载黄芪能“助气，破癥瘕”，现代药理研究黄芪[9]主要含黄芪皂苷（As）和黄芪多糖,二者促进T细胞转化,增强机体免疫,提高天然杀伤细胞活性,抑制肿瘤细胞增殖及血管生成，促进肿瘤细胞凋亡，减轻化疗不良反应。人参补气固脱，《药性论》称：“主五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱”。现代药理研究表明有效成分为人参多糖[10]和人参皂苷，特别是人参皂苷Rg3、Rg1、Re，具有非常显著的抗肿瘤作用，可以增强网状内皮系统吞噬能力,提高细胞免疫功能，诱导肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤的耐药率。苦参解毒、清热、消肿,《神农本草经》记载：“主心腹结气，症瘕积聚”,主要成分氧化苦参碱[11],具有细胞毒作用,能阻滞肿瘤细胞增殖，通过抑制端粒酶活性、逆转多药耐药、调节免疫耐受等辅助治疗肿瘤。此复方制剂可通过多层次、多靶点作用于人体，达到益气扶正，增强机体免疫功能之效。

本研究中,康艾注射液配合化疗组治疗中晚期结直肠癌优于单纯化疗组,不仅能增强患者免疫功能、改善中医症候,而且最大程度降低化疗不良反应，提高生活质量,临床可推广使用；但中药制剂的不稳定性，要求我们不断改进中药制剂的制备、流通、贮存技术；此外，选用中药制剂时必须进行中医辨证，符合中医治则才能选用。

[1]石远凯,孙燕.临床肿瘤内科手册[M].人民卫生出版社, 2016：315.

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[5]孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001:488-994.

[6]顾佳颖,胡春梅,石光,等.CD4+、CD8+细胞水平变化与恶性肿瘤疗效的关系[J].中国老年学杂志,2015,11（35）：6454-6455.

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[9]李蓉,谭小武.黄芪多糖诱导肿瘤细胞凋亡机制的研究进展[J].中国现代中药,2015,17（6）：627-636.

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KangAi injection chemotherapy for locally advanced colorectal cancer immune function and the effect of TCM symptoms

Xiao Min1,Liu Ying1,Tian Wu-sheng1,Gong Lu2
（1.Hunan province Huaihua city tumor hospital within a division,Huaihua,Hunan,418000,China; 2.Hunan province huaihua city first people's hospital clinical medicine division,Huaihua,Hunan,418000,China)

Locally advanced colorectal cancer;TCM symptoms;KangAi injection;T lymphocyte subsets;NK cells

10.3969/j.issn.1009-4393.2017.07.004

Abstract：ObjectiveTo observe the analysis Kang Ai injection in combination with chemotherapy for locally advanced colorectal cancer immune function and the effect of TCM symptoms.Methods50 cases diagnosed with locally advanced colorectal cancer cases for tumor group,47 cases of healthy physical examination as normal group,two groups of peripheral blood were separately measured level of T lymphocyte subsets and NK cells and statistical comparison;Tumor group were randomly divided into two groups,combined treatment group for Kang Ai injection in combination with chemotherapy,while the pure chemotherapy group only received chemotherapy and peripheral blood after two courses of treatment,review of the two groups of level of T lymphocyte subsets and NK cells,and observation of traditional Chinese medicine(TCM)records related symptoms change,cartesian(KPS)score,such as indicators and statistical analysis comparison of adverse reaction.ResultsThe Normal group T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD4+/CD8+),NK cell level was higher than the tumor group,the difference was statistically significant(P＜0.05),there was no significant difference between the normal group and the CD8+cells in the peripheral blood cells.The combined chemotherapy group after treatment of peripheral blood T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD4+/CD8+)was significantly higher than that of simple chemotherapy group(P＜0.05),and CD8+and NK cell levels before and after treatment of two had no difference;combined chemotherapy group TCM symptom improvement rate and Karnofsky score improvement rate is higher than the chemotherapy group,compared with statistical difference(P＜0.05);combined chemotherapy group,the adverse reaction is lower than the chemotherapy group(P＜0.05).ConclusionKang Ai injection can improve patients with locally advanced colorectal cancer immunity,protect the immune function of tumor patients.